2025 WCLC | 李苏教授：从药学机制角度深入解读PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig的突破与价值

在肿瘤治疗领域，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤的标准方案，但其疗效仍受到部分患者反应欠佳或产生耐药性问题的制约，成为临床治疗中亟待突破的关键瓶颈。因此，为克服这一瓶颈，需探索更具潜力的新型治疗策略，以满足患者日益增长的临床治疗需求。2025年世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那召开，会上多项重磅研究为免疫治疗突破瓶颈带来新启示，其中一项关于靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体Rilvegostomig的基础研究结果引发了关注。该研究结果显示Rilvegostomig在体外展现出可增强T细胞免疫激活的独特潜力¹。值此契机，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授，从药学机制、临床前证据等方面，深入解读Rilvegostomig的作用机制，为临床与科研提供专业视角。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已成为包括肺癌在内的多种肿瘤的标准治疗，但疗效仍受限于反应不佳或耐药问题。为克服这一困境，研究聚焦于免疫联合策略，如免疫联合抗血管生成或双免疫疗法，以提升患者治疗应答和生存获益。以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的双免疫联合策略，如联合CTLA-4、TIGIT或LAG-3抑制剂等已在多瘤种开展临床试验，但其疗效和安全性表现各有优劣。其中，TIGIT与PD-1存在协同作用，理论上可提升T细胞活性，增加IL-2、γ-干扰素（IFN-γ）等分泌，促进T细胞杀伤功能²。不过，既往研究中PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂方案的疗效并未达到临床预期，如何进一步优化该治疗策略，成为当前肿瘤免疫治疗领域亟需攻克的一项重大挑战。

Rilvegostomig作为靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，通过协同阻断两条免疫抑制通路，可增强T细胞抗肿瘤活性。在肿瘤免疫微环境中，T细胞常共表达PD-1和TIGIT，其中PD-1通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合抑制T细胞活化，而TIGIT则通过高亲和力结合肿瘤细胞表面的CD155，干扰CD226介导的共刺激信号，形成双重免疫抑制效应³。因此，同时阻断PD-1和TIGIT通路，可解除T细胞的功能抑制，并激活CD226信号通路，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用⁴。此外，NSCLC组织分析表明，PD-1与TIGIT的共表达率远高于单一阳性表达，提示双靶点阻断策略在临床中的潜在优势⁵。

本次WCLC报道的数据中，Rilvegostomig在非小细胞肺癌离体肿瘤组织中诱导的IFN-γ表达水平高于临床常用的PD-(L)1抑制剂单药，以及与TIGIT抑制剂的联合方案，这一结果为验证PD-1/TIGIT双特异性抗体是否优于PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂的“双免联合”治疗方案提供了重要依据¹。

图1. ENABLE研究中Rilvegostomig与常用PD-1抑制剂±TIGIT抑制剂联合治疗在离体肿瘤组织中的IFN-γ表达对比数据

Fc段的结构改造是药物研发中广泛采用的关键策略，旨在通过对该区域的理性设计，调控免疫细胞的活性与持久性。以靶向TIGIT和PD-1的双特异性抗体为例，消除Fc段的效应功能可增强效应T细胞的维持能力，延长其存活时间，从而有助于巩固抗肿瘤免疫应答的强度与持续性⁸。

另一方面，Fc段的沉默能够抑制抗体依赖性细胞介导的ADCP、ADCC和CDC效应，降低免疫引起的相关不良反应。ADCP活性的升高往往伴随着IL-6、IL-8等促炎细胞因子的分泌增加，容易引发细胞因子风暴或自身免疫毒性。采用Fc功能沉默策略，能够显著减轻此类炎症反应及相应副作用⁸。

此外，该策略还对治疗安全性具有积极意义。保留Fc效应功能（如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，ADCC）的免疫检查点抑制剂可能引起过敏反应、输液反应或免疫相关不良事件，包括肝炎与肾炎。而通过Fc段改造去除上述效应，可降低此类毒性的发生风险。

目前，多个已上市的PD-1/PD-L1抗体药物已成功应用Fc沉默策略，但仍有部分同类药物保留一定ADCP活性，其细胞因子释放综合征及相关毒性风险较高。在这一背景下，Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）作为新一代双特异性抗体，基于已有药物的研发经验，对Fc段进行了功能抑制设计。本次WCLC大会上公布的临床前研究显示¹，Fc段reduce设计的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced设计的Rilvegostomig可引发更高的IFN-γ表达水平，且在肿瘤中观察到应答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。这些提示了T细胞活化增强，印证了Rilvegostomig通过降低Fc效应功能，可减少PD-1+/TIGIT+效应T细胞的耗竭。

图2. ENABLE研究中Rilvegostomig不同Fc段设计在离体肿瘤组织中的IFN-γ表达对比数据

总之，靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体Rilvegostomig通过同步阻断两个免疫抑制通路，可增强T细胞活性并改善肿瘤微环境；其Fc段reduce设计可减少T细胞耗竭与炎症毒性，临床前数据显示出优于现有PD-1/PD-L1抑制剂方案的潜力。期待未来更多临床数据的积累，为NSCLC及其他肿瘤患者提供更高效、安全的治疗选择。