STM丨深度学习“智造”免疫调节肽：激活MST1，双管齐下稳定扩增调节性T细胞

免疫治疗的时代：如何驯服不稳定的“和平卫士”？

调节性T细胞（Treg）是机体维持免疫耐受、防止自身免疫反应的核心“和平卫士”。然而，在中重度牙周炎、慢性肠炎、移植物抗宿主病（GvHD）等病理状态下，Treg面临着两大困境：数量不足与功能不稳定。尤其是在炎症微环境下，Treg的核心转录因子FOXP3极易降解，导致Treg“叛变”为致病性效应T细胞，反而加剧病情。当前的主流策略，如低剂量IL-2疗法，虽能扩增Treg数量，却存在三大瓶颈：1）特异性有限，可能同时激活效应T细胞和NK细胞； 2）免疫原性风险，大分子蛋白易诱发抗药抗体；3）无法解决稳定性问题，在炎症微环境中扩增的Treg依然可能“变节”。因此，领域内迫切需要一种既能精准扩增Treg，又能确保其在恶劣炎症环境中“军心稳固”的新一代疗法。

近日，来自同济大学团队联合上海交通大学医学院的研究团队在Science Translational Medicine上发表的研究，题为：A peptide immunomodulator activates MST1 to expand and stabilize murine and human regulatory T cells for immune tolerance，为这一难题提供了“智造”方案。

深度学习的“神来之笔”：一种双重功能的六肽

该研究利用深度学习模型，从Treg富集蛋白的内在无序区（IDR）中成功筛选并优化出一种六肽分子——DLST-6P 。这个小分子肽展现出令人惊喜的双重功能：（1）扩增“兵力”：显著增强Treg对IL-2信号的敏感性，放大IL-2R-STAT5信号，促进Treg特异性增殖。（2）稳定“军心”：保护FOXP3蛋白在炎症环境下不被降解，确保了Treg的功能稳定性。

机制上的“一箭双雕”：激活MST1的双室调控

这项研究的巧妙之处在于揭示了DLST-6P背后精妙的分子机制。通过无偏倚的蛋白质谱筛选，研究团队锁定其直接靶点为MST1激酶——Hippo通路的核心激酶，近年来被发现在Treg中发挥关键调控作用。DLST-6P通过结合MST1的 N端激酶结构域（关键残基S109和K301），促进其同源二聚化和自磷酸化。激活后的MST1在细胞的两个关键“区域”同时发挥作用：（1）细胞质“区域”：放大IL-2信号。活化的MST1与负调控因子SOCS1结合，将其从JAK3上“隔离”开来。这解除了SOCS1对IL-2信号通路的抑制，使得Treg对IL-2的响应大幅提升。（2）细胞核“区域”：稳定 FOXP3。活化的MST1进入细胞核，在Ser390位点（而非经典的Ser418位点）磷酸化FOXP3。这一磷酸化事件招募来组蛋白乙酰转移酶TIP60，三者形成稳定的MST1-FOXP3-TIP60复合物。TIP60介导的乙酰化修饰如同给FOXP3加上了“保护罩”，阻止其被蛋白酶体降解。

这一发现不仅揭示了一个全新的FOXP3调控位点，更重要的是，它展示了药理学激活可以“重定向”MST1的信号输出——使其从经典的TCR驱动的转录激活模式，转向以稳定Treg谱系为主导的新模式。

临床转化的战略价值：从“替代”走向“ 协同”

如果说CAR-Treg和TCR-Treg代表了抗原特异性免疫耐受的“精确制导导弹”，过继转移多克隆Treg代表了“细胞大军”补充，那么DLST-6P则代表了一种更简便、更可控的“体内功能重塑”策略。

研究团队在结肠炎、牙周炎以及最具转化意义的人源化GvHD模型中验证了其潜力。结果显示：（1）单药有效：DLST-6P单药显著减轻肠炎疾病严重程度，减少牙周炎骨吸收，提高GvHD小鼠存活率。（2）联用协同：在所有模型中，DLST-6P与低剂量IL-2联用均展现出强大的协同效应。这一“IL-2节约策略”具有极高的临床转化价值：它意味着我们可以用更低剂量、更安全的IL-2，达到甚至超过高剂量 IL-2的疗效，同时借助DLST-6P确保扩增出来的Treg在炎症中“永不叛变”。与正在临床推进的抗原特异性耐受疗法和致耐受性树突状细胞疗法相比，DLST-6P作为一种化学合成的小肽，具有免疫原性低、生产成本低、给药方式简便（系统性给药）的独特优势。

展望与总结

综上所述，这项研究不仅发现了一个极具潜力的候选药物，更重要的是，它提出了一种新的治疗哲学：不仅可以“增加”抑制性细胞的数量，更可以“重塑”其功能状态。DLST-6P作为MST1激酶的首个特异性激活剂，为自身免疫病和炎症性疾病的治疗开辟了一条兼具创新性与可行性的新路径。未来研究若能探索利用小分子肽在体内为工程化Treg提供“稳定性加持”，或将开创细胞治疗与化学药物协同的新范式。

该论文的通讯作者为同济大学附属口腔医院孙瑶教授、上海交通大学医学院刘智多教授和张健教授。第一作者为同济大学附属口腔医院博士研究生王钰。