Cancer Res｜上海交通大学李萌等团队揭示PD-1与TIGIT联合阻断可有效抑制肿瘤生长与转移

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肝细胞癌（HCC）是一种致死性恶性肿瘤，其特征是频繁转移和复发。尽管治疗有所进展，但HCC转移和免疫逃逸仍然是有效治疗的主要障碍。

2026年4月17日，上海交通大学李萌，赵之聪，郑州大学Shaoqing Liu和上海中医药大学孔晓妮共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“UFMylation Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Inhibiting β-catenin-Driven Hybrid EMT and NK Cell Evasion”的研究论文。该研究通过分析临床HCC标本，作者发现泛素折叠修饰因子1结合修饰（UFMylation）——一种泛素样修饰——的水平与预后、病理特征及转移负荷相关。核膜蛋白Emerin（EMD）被鉴定为UFMylation的底物。UFMylation的缺失通过蛋白酶体途径使EMD失稳定，从而促进核内β-catenin积累和混合型上皮-间充质转化（EMT），增强肿瘤细胞迁移、侵袭、循环肿瘤细胞形成和外渗。

核内β-catenin还与TEAD4相互作用，上调脊髓灰质炎病毒受体（PVR），通过PVR-TIGIT轴实现自然杀伤（NK）细胞逃逸。在HCC以及结直肠癌（CRC）模型中，UFMylation水平降低会加速转移，而恢复EMD则可减轻这些效应。在UFMylation缺陷的情况下，联合阻断PD-1和TIGIT能显著抑制肿瘤生长和转移。综上所述，这些数据表明UFMylation通过稳定EMD来抑制HCC和CRC转移，从而抑制β-catenin驱动的混合型EMT和PVR介导的免疫逃逸。这些临床前发现提示，激活UFMylation轴可能对转移性HCC具有治疗潜力。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第三大原因，每年导致超过80万人死亡。尽管手术切除、局部治疗和全身治疗（包括多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂）取得了进展，但HCC的预后仍然很差，这主要是由于肝内复发和肝外转移（如肺转移）的发生率高。这些转移事件显著阻碍了持久的临床疗效，因此迫切需要阐明驱动HCC扩散和免疫逃逸的分子机制。

泛素折叠修饰因子1结合修饰（UFMylation）是一种泛素样翻译后修饰，由泛素折叠修饰因子1（UFM1）及其相关的酶学机制（包括UFM1特异性连接酶1（UFL1）和含DDRGK结构域蛋白1（DDRGK1））协调完成。这种修饰在调节蛋白质稳定性、内质网稳态和细胞应激反应中起着至关重要的作用。先前的研究表明UFMylation参与稳定p53等肿瘤抑制因子以及调节程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）等免疫检查点，但其在HCC转移中的作用仍 largely 未被探索。具体而言，UFMylation是否调节HCC中的肿瘤细胞可塑性和免疫逃逸仍未得到解答，这是当前知识中的一个关键空白。

上皮-间充质转化（EMT）是肿瘤侵袭和转移的关键过程。越来越多的证据表明，HCC细胞通常采用混合型EMT表型，共表达上皮标志物（如E-钙黏蛋白）和间充质标志物（如波形蛋白），这赋予了增强的可塑性、侵袭性、增殖能力以及形成循环肿瘤细胞（CTCs）以 seeding 远处转移的能力。这种混合型EMT主要受β-catenin调控，β-catenin是Wnt信号通路的关键效应分子，其核转位驱动转录程序，促进与增强的转移潜力和干细胞样特性相关的部分EMT状态。作者的研究表明，在HCC模型中，β-catenin可能作为混合型EMT的核心调节因子，这与先前其他癌症中的报道一致，即β-catenin核积累（通常由Wnt通路失调触发）诱导与治疗抵抗和复发相关的混合型EMT状态。然而，在HCC中控制β-catenin介导的混合型EMT的上游机制仍然不清楚。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

肿瘤免疫逃逸是转移扩散的关键步骤，使癌细胞能够逃逸先天性和适应性免疫监视。自然杀伤（NK）细胞在清除循环中的CTCs方面发挥着关键作用，然而肿瘤细胞常常部署机制来抑制NK细胞的细胞毒性。脊髓灰质炎病毒受体（PVR）是一种免疫球蛋白样粘附分子，已成为一种关键的抑制性配体，它与NK细胞和T细胞上的T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）结合，抑制其效应功能，从而削弱抗肿瘤免疫。

在HCC和其他实体瘤（如黑色素瘤、肺癌、胰腺癌）中，肿瘤细胞上PVR表达升高与侵袭性疾病、转移负荷增加和生存期差相关，因为它通过减少NK细胞介导的细胞毒性和T细胞活化来促进免疫逃逸。PVR-TIGIT轴通过触发NK细胞中的抑制性信号发挥作用，包括Src同源区2结构域含磷酸酶1（SHP-1）的磷酸化，从而抑制颗粒酶B（GZMB）的释放和细胞毒性活性。此外，PVR过表达通过抑制NK细胞细胞毒性来增强CTCs在循环中的存活，促进转移种植。尽管PVR-TIGIT轴是一个公认的免疫检查点，但其在HCC中的转录调控——特别是在转移进展的背景下——仍然知之甚少。作者的研究确定了一种新机制，其中β-catenin与TEA结构域转录因子4（TEAD4）协同上调PVR，将肿瘤细胞可塑性与免疫逃逸联系起来。

在本研究中，作者证明低UFMylation水平与HCC中的血管侵犯、微血管侵犯（MVI）和不良预后相关。跨多个HCC模型的功能分析揭示，UFMylation缺失通过诱导β-catenin驱动的混合型EMT表型、增强CTCs形成以及促进NK细胞逃逸来促进转移。在机制上，作者将核膜蛋白Emerin（EMD）鉴定为一个新的UFMylation底物。UFMylation减少使EMD失稳定，导致β-catenin核积累，这不仅协调混合型EMT，还与TEAD4协同转录上调PVR，使肿瘤细胞能够通过PVR-TIGIT轴逃逸NK介导的监视。恢复EMD稳定性或抑制PVR-TIGIT轴可逆转这些促转移效应。此外，先前研究表明UFMylation缺失会增强PD-L1稳定性；作者的发现显示，在UFMylation缺陷的HCC中，联合阻断PD-1和TIGIT可协同抑制肿瘤生长和转移，提供了一种有前景的治疗策略。这些发现阐明了UFMylation在HCC中的多方面肿瘤抑制功能，通过EMD-β-catenin-TEAD4-PVR轴将β-catenin介导的混合型EMT与免疫逃逸联系起来，并提示UFMylation可作为生物标志物，用于定制双重检查点疗法以提高免疫耐药性HCC亚群的疗效。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4755

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