单晶X射线衍射（SCXRD）是解析分子精确结构的重要手段，但高质量单晶的获得往往依赖长期试错，严重制约结构研究效率。近年来，晶体海绵、分子伴侣等辅助结晶策略为难结晶分子的结构解析提供了新思路，但通常受限于孔径匹配或特定主客体作用，对分子的尺寸、形状及极性存在较高要求。2024年，暨南大学李丹教授团队提出以缺电子银(I)环状三核配合物Ag3Pz3作为“结晶伴侣”，通过多重非共价作用与富电子分子形成共晶，实现了无需尺寸互补的广谱结晶策略。然而，如何快速判断目标分子是否适用于该方法，仍是限制其进一步推广的关键问题。近日，暨南大学超分子配位化学研究所谢默副教授/李丹教授团队联合英国剑桥大学Jonathan R. Nitschke教授，提出了一种机器学习辅助的共结晶策略，极大加速了共晶获取与结构鉴定流程。研究团队以Ag3Pz3为通用“结晶伴侣”，构建高质量共晶数据集，并结合特征工程与机器学习算法，建立了用于预测共晶形成能力的MCC（Model for Co-Crystals）模型。模型采用K近邻（KNN）算法训练，在外部验证集中取得96%的AUC值和超过95%的预测准确率。随后实验验证了超过120种化合物，成功获得了114种共晶的单晶结构。
图1. 展示了ML模型工作流、LASSO筛选的6个关键特征的重要性排序、特征间Pearson相关系数、不同算法性能比较、最优随机种子选择以及SHAP分析中特征对共晶与非共晶类别的贡献差异。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
研究团队基于文献报道及自主高通量实验，构建了包含150个样本的数据集，其中包括58个阳性样本和92个阴性样本。随后利用RDKit计算208个分子描述符，并通过LASSO回归筛选出20个关键特征，有效降低高维冗余带来的过拟合风险。系统比较KNN、随机森林（RF）、梯度提升机（GBM）等多种算法后，KNN模型表现最佳，综合评分S达到0.91。在30个外部验证样本中，仅出现2个误判，展现出优异的泛化能力与预测稳定性。为增强模型可解释性，研究团队进一步引入SHAP分析，发现影响共晶形成能力的关键因素主要与官能团特征、电荷分布、疏水性及分子间范德华作用范围相关。与传统基于有机共晶数据库建立的模型不同，本工作的数据集专门针对Ag3Pz3结晶伴侣体系构建，并包含大量经实验验证的可靠阴性样本，有效缓解了共晶预测领域普遍存在的数据失衡问题，从而实现了更高精度、更具针对性的预测。
图2. 列出了MCC预测分数为0.078–0.819的114个成功共晶的化学结构，直观显示了模型在不同类型化合物分子上的高准确率，为实验验证提供了完整图谱。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在模型应用阶段，研究团队利用MCC对MedChemExpress数据库中的5406个有机化合物进行了快速筛选，仅需数秒便识别出1206个潜在可形成共晶的候选分子。随后，研究人员对120个预测阳性化合物和20个预测阴性化合物进行了实验验证。结果显示，120个阳性候选中有114个成功与Ag3Pz
3形成高质量共晶，实验准确率高达95%；而20个阴性样本在多种溶剂条件下均未观察到共晶生成，进一步验证了模型在正负预测两方面均具有较高可靠性。值得关注的是，该策略成功覆盖了挥发性液体分子、含氧/氮/硫杂原子有机物、长链柔性分子以及大环内酯类天然产物与药物等复杂体系，显著拓展了Ag3Pz3结晶伴侣策略的适用范围。该机器学习模型现已公开于github网站：https://github.com/Cuizhou-Luan/MCC/tree/main。该工作验证了利用机器学习模型的快速预测和共晶获取流程，只需要将有机分子结构输入模型，经过快速预测获得共晶可能性评分。针对评分为正的分子，使用实验室常见有机溶剂及简单的溶剂挥发法，即可得到与Ag3Pz3的共晶，单晶培养大部分在72小时内完成，X-射线单晶衍射测试也大部分在4小时内完成。该工作将机器学习与超分子共结晶深度结合，为复杂分子的快速结构解析提供了一种高效的数据驱动新方法。
对所得共晶的SCXRD分析进一步揭示了Ag3Pz3与不同有机分子之间丰富而多样的主–客体相互作用模式。对于含氧官能团分子，如苯醌、蒽醌、黄酮及查尔酮类化合物，其羰基氧原子通常作为关键结合位点，通过Ag···O弱配位连接相邻Ag3Pz3单元，形成稳定桥联结构。而对于缺乏强配位位点的芳香共轭体系，则主要依赖π–π堆积与Ag–π相互作用实现超分子组装，展现出Ag3Pz3优异的结构适应性与分子识别能力。其中，长链柔性分子的成功结晶尤为引人关注。以辅酶Q10类似物艾地苯醌（评分0.62）及其不同链长衍生物（C6、C9、C14）为代表，其共晶结构呈现典型“端对端锚定”模式：一端苯醌核心通过羰基或甲氧基与Ag3Pz3结合，另一端羟基进一步锚定另一Ag3Pz3单元，从而对柔性长链形成多位点协同限制。这种“分子夹持”效应有效抑制了长链分子的构象自由度与热运动，使原本难以结晶的辅酶Q10类化合物成功获得高质量单晶，为高柔性长链药物与天然产物的结构解析提供了新思路。
图3. 展示了含氧、氮、硫杂原子分子以及长链艾地苯醌类似物的代表性共晶结构，揭示了夹心、单点、端锚等多种结合模式，体现了Ag3Pz3对客体分子构象的适应性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
结构复杂且构象高度柔性的天然大环内酯类分子，一直是单晶培养与结构解析中的典型挑战体系，因此也成为检验MCC模型与结晶伴侣策略普适性的关键对象。研究中，玉米赤霉烯酮（Zearalenone，MW = 318.36，评分0.679）成功与Ag3Pz3形成共晶，其羰基位点与芳香环分别与不同Ag3Pz3单元协同作用，通过“双位点锚定”有效降低分子柔性。对于利福霉素S（评分0.406）与利福霉素O（评分0.283）等复杂多羟基天然产物，其共晶结构则表现出羟基与羰基共同参与的多位点结合模式。值得注意的是，两者预测评分差异与实际结构中参与结合的羰基数量高度一致，体现出模型对细微结构差异的敏感识别能力。在大环抗生素体系中，红霉素（评分0.249）及其乙基琥珀酸酯衍生物（评分0.366）也均成功形成共晶。前者主要依赖糖苷片段中的羟基与氮原子协同结合Ag3Pz3，而后者则通过柔性酯链、多糖苷位点及大环骨架实现多位点锚定，首次获得了红霉素乙基琥珀酸酯的单晶结构。与此同时，伊维菌素B1a（评分0.078）与多拉菌素（评分0.198）则展现出更加独特的超分子组装行为：两类分子均采取头尾二聚构象，将Ag3Pz3包裹于形成的分子空腔内部，并通过外围多个弱Ag配位进一步稳定整体“夹持式”超分子结构。上述结果表明，MCC模型不仅能够有效预测常规小分子的共晶行为，对于高柔性、高复杂度的大环天然产物与药物分子同样具备优异的外推预测能力，大幅拓展了结晶伴侣策略在复杂体系中的应用边界。
此外，研究团队还进一步开展了竞争性共结晶实验。当化合物87与103同时存在于Ag3Pz3体系中时，最终形成了两种二元共晶及一种三元共晶结构。这一结果说明，Ag3Pz3不仅能够对不同客体分子进行自适应识别，还能够在竞争环境下实现多组分协同组装，进一步展现出该结晶伴侣体系在复杂超分子结晶中的灵活性、适应性与选择性。
图4. 展示了大环内酯类药物与Ag3Pz3的共晶结构，通过多配位位点协同限制大环柔性，首次获得了琥乙红霉素等药用天然产物的单晶数据。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总体而言，该工作构建了一种“机器学习+结晶伴侣”协同的结构解析新策略，以Ag3Pz3作为通用结晶伴侣，实现了复杂有机分子的快速共晶预测与高效单晶培养。所建立的MCC模型具有优异预测性能，实验验证成功率高达95%，并成功拓展至长链分子、大环天然产物及复杂药物等传统难结晶体系。该方法兼具预测速度快、实验条件简单及适用范围广等优势，为人工智能辅助晶体工程与复杂分子结构解析提供了一种高效、通用的新思路。
该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。论文第一作者为暨南大学硕士研究生栾翠周，通讯作者为暨南大学谢默副教授、李丹教授、英国剑桥大学Jonathan R. Nitschke教授。本研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究重大项目、广东省基础与应用基础研究基金、广州市科技计划项目以及暨南大学研究生拔尖创新人才培养项目的支持。
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Machine Learning Accelerates Crystallization for Structure Determination
Cui-Zhou Luan, Xue-Zhi Wang, Jian-Guo Song, Yu Gu, Jing Wu, Ye-Ting Wang, Jin-Feng Liang, Jia-Le Rao, Mo Xie*, Jonathan R. Nitschke*, Dan Li*
Angew. Chem. Int. Ed., 2026, 65, e1218503, DOI: 10.1002/anie.1218503
导师介绍
谢默
https://www.x-mol.com/university/faculty/607349
李丹
https://www.x-mol.com/university/faculty/48510
Jonathan R. Nitschke
https://www.x-mol.com/university/faculty/2580
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