转自微信公众号《吕华课题组》
大家好，今天给大家分享最近发表在JACS上的一篇文章，标题为Machine Learning-Guided Scope Selection to Balance Performance and Substrate Similarity。文章的通讯作者是来自加州大学洛杉矶分校的Abigail G. Doyle。
在有机方法学中，合适的底物范围十分重要。传统研究倾向于选择反应性能较高的底物，并据此选择用于后续测试的底物。然而，这种选择策略容易导致底物范围存在偏向性，因此难以全面评估反应对不同底物的适用性。近年来，研究人员尝试将分子特征化与聚类（clustering）算法相结合，选择结构更多样的底物，以减少传统选择策略中的偏向性。然而，聚类算法忽略了底物反应性信息，因此无法指导后续底物的选择。结合传统选择策略和多样化选择策略，本文中作者提出了基于贝叶斯优化（BO）的底物选择算法ScopeBO，其能够综合考虑底物的多样性和反应性，可在有限的实验次数下选择恰当的底物，来展示一个反应的表现、适用范围及其局限性。
如图1所示，作者展示了ScopeBO的工作流程以及相关应用。首先，作者在一个较大的底物空间中选择特定的底物进行实验，得到反应性数据。接下来，作者将各候选底物分别加入已测试底物集合，计算所有集合的Vendi得分（Vendi score），以评价加入该底物后，整体结构多样性能够得到多大程度的提升。进一步，作者根据Vendi得分剔除部分底物（这一步称为Vendi剪枝，Vendi pruning），利用BO预测候选底物的反应性能，并指导下一轮底物选择，如此完成一轮循环。
图1. ScopeBO的工作流程以及相关应用。
如图2所示，作者展示了ScopeBO在芳香碘化物氧化加成反应中的应用。首先，作者定义了Scope得分，其为反应性得分与Vendi得分的乘积，能够同时描述选择底物的反应性和多样性。随后，作者在包含2055中芳基碘化物的数据集上优化了ScopeBO超参数，包括底物范围大小、迭代次数、排除比例和采集函数等。通过均匀流形近似和投影（uniform manifold approximation and projection，UMAP）可视化结果表明，随迭代进行，所选底物逐渐覆盖更广泛的化学空间，同时仍倾向于分布在反应性能较高的区域。
图2. ScopeBO在芳香碘化物氧化加成反应中的应用。
如图3所示，作者在酰胺偶联反应中测试了ScopeBO的表现。首先，作者建立了三组具有不同产率分布的数据集，随后比较了ScopeBO和其它底物选择方法。结果表明，ScopeBO获得了较高的平均归一化Scope得分，并在保持较高反应性能的同时，显著提高了所选底物的结构多样性。此外，作者利用所选底物建立反应产率预测模型，发现与传统选择策略相比，ScopeBO所选底物训练的模型对未测试底物具有更低的预测误差。
图3. ScopeBO在酰胺偶联反应中的表现。
如图4所示，作者进一步在20组具有不同产率分布和候选底物数量的酰胺偶联反应数据集中，验证了ScopeBO的普适性。结果表明，ScopeBO在所有数据集中均获得了较高的综合评分，且所选底物的结构多样性均显著高于其他非纯探索型选择方法。在具有统计学显著差异的数据集中，与表现最接近的其他方法相比，ScopeBO的平均Scope得分和Vendi得分分别提高了22.2%和17.7%，说明该方法在不同数据分布下具有较好的适用性。
图4. ScopeBO泛化能力测试。
如图5所示，作者探究了ScopeBO在多反应物组合空间中的适用性。作者以包含31种酰氯和28种胺的Schotten-Baumann酰胺偶联反应作为数据集，比较了不同的选择方法。结果表明，与常规BO和传统选择方法相比，ScopeBO能够选择结构更加多样的酰氯和胺，所选底物组合的Vendi得分比常规BO高27%。在保证底物多样性的同时，ScopeBO仍然能选择出反应性较高的底物组合，说明该方法同样适用于多反应物体系。
图5. ScopeBO在多反应物组合空间中的适用性表现。
如图6所示，作者进一步探究了ScopeBO在低反应性能体系中的表现及其在药物化学中的潜在应用。在低反应性能数据集中，由于候选底物普遍具有较低的反应产率，ScopeBO所选底物的平均产率同样较低。而通过预先排除已知不兼容的底物类别，作者改善了候选底物空间的反应性能分布，使最终所选底物的平均产率得到一定提高。随后，作者以药物化学中的先导化合物衍生化为应用背景，比较了平行评价、顺序评价和组合评价三种底物选择策略。结果表明，组合评价能够在保持结构多样性的同时，将更多实验资源分配给反应性能较高的核心反应物。
图6. ScopeBO在脱羧偶联反应上的应用。
如图7所示，综合上述研究结果，作者总结了ScopeBO的完整工作流程，并通过芳基溴化物的光催化偶联反应展示了具体应用实例。首先，作者建议构建广泛的候选底物空间，通过经验排除已知不兼容的底物类别，随后计算分子描述符。进一步，选择三种预计具有较高反应性能的底物作为初始实验对象，利用ScopeBO进行八轮迭代选择，最终构建包含27种底物的范围。
图7. ScopeBO的完整工作流程和具体应用实例。
总结来说，本文提出了一种基于机器学习的底物范围选择方法ScopeBO，通过结合贝叶斯优化与Vendi剪枝策略，在有限的实验次数下兼顾反应性能与底物结构多样性，为反应底物范围的选择和评价提供了一套定量化、标准化的工作流程。
作者：CHR
Link：https://doi.org/10.1021/jacs.6c10981
DOI：10.1021/jacs.6c10981
