TIGIT靶点免疫疗法，罗氏tiragolumab获突破性药物资格

罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予TIGIT靶点新型癌症免疫疗法tiragolumab突破性药物资格（BTD），联合抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗），一线治疗肿瘤呈现PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

特别值得一提的是，tiragolumab是第一个获得美国FDA授予BTD的抗TIGIT分子，同时也标志着罗氏医药产品获得的第37个BTD。此次BTD基于II期CITYSCAPE研究的随机数据，该研究提供了第一个证据，证实同时靶向免疫抑制受体TIGIT和PD-L1可能通过潜在地放大免疫反应来增强抗肿瘤活性。

tiragolumab是一种靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法，TIGIT是一种在免疫细胞上表达的免疫检查点蛋白，由罗氏自己的科学家鉴定，tiragolumab作为一种免疫放大器、通过潜在地增强机体的免疫反应发挥作用。TIGIT和PD-L1在免疫抑制中均起着重要作用，同时阻断这2条途径可能通过增强机体对癌细胞的免疫反应来增强抗肿瘤活性。以这种方式靶向多条免疫途径，有潜力在先前癌症免疫治疗进展的基础上，扩大到疾病的早期阶段，并在高度未满足需求的领域提供新的治疗选择。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“近十年来，我们一直在研究TIGIT作为一种新的癌症免疫治疗靶点，我们很高兴FDA已经认可了tiragolumab在显著改善某些类型肺癌患者预后方面的潜力。我们期待着推进我们的tiragolumab开发计划，其中包括无需化疗的联合治疗和多种癌症类型的早期试验，这些癌症的需求很难得到满足。”

CITYSCAPE是TIGIT领域的首个随机研究，这是一项全球性、随机、双盲研究，在135例PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者中开展，评估了tiragolumab与Tecentriq联合疗法、Tecentriq单药疗法用于初始（一线）治疗的疗效和安全性。该研究的共同主要终点是总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性和总生存期（OS）。

结果显示，tiragolumab与Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC具有令人鼓舞的疗效和安全性。该研究的完整结果已在美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年虚拟科学会议上公布。

具体数据为：（1）中位随访10.9个月，在意向性治疗（ITT）患者群体中，与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到了2个主要终点：总缓解率（ORR）显著提高（37% vs 21%）、疾病恶化或死亡风险显著降低42%（中位PFS：5.6个月 vs 3.9个月；HR=0.58）。（2）对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（66% vs 24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%（中位PFS：未达到 vs 4.11个月；HR=0.30，95%CI:0.15-0.61）。（3）该研究中，tiragolumab与Tecentriq联合治疗具有良好的耐受性，所有3级或以上全因不良事件（AE）的发生率方面，联合治疗与Tecentriq单药治疗相似（48% vs 44%）。

tiragolumab是一种单克隆抗体，能够靶向结合免疫细胞上表达的一种蛋白受体TIGIT。通过结合TIGIT，tiragolumab可阻断TIGIT与一种名为脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或CD155）的蛋白质的相互作用。TIGIT与PVR的结合可抑制机体的免疫反应。

Tecentriq属于抗PD-(L)1疗法，该药是一种单克隆抗体，靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的一种名为PD-L1的蛋白，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞，该药有潜力作为癌症免疫疗法、靶向药物和各种癌症化疗方案的基础配伍疗法。

阻断TIGIT和PD-L1可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药研究的科学基础。

目前，罗氏正在一项广泛的开发项目中评估tiragolumab的潜力，该项目以tiragolumab与Tecentriq联合治疗中观察到的临床益处为基础，同时扩展到疾病的早期阶段和存在显著未满足医疗需求的新领域。该项目中包括治疗转移性NSCLC（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-06研究）和小细胞肺癌（SKYSCRAPER-02研究）的随机试验，以及对tiragolumab用于早期阶段的探索，包括III期NSCLC（SKYSCRAPER-07研究）和局部晚期食管癌（SKYSCRAPER-07研究）。此外，tiragolumab也正在转移性食管鳞状细胞癌（SKYSCRAPER-08研究）和宫颈癌（SKYSCRAPER-04研究）中进行研究，另有多项早期试验调查tiragolumab治疗其他类型肿瘤。