共抑制或免疫检查点受体，如PD-1和CTLA-4，在免疫细胞上表达以限制免疫应答和阻止免疫病理进程，已成功开发了治疗多种肿瘤的药物；然而许多肿瘤患者对这些疗法并没有反应，研究者希望能靶向新的共抑制受体。TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域) 作为共抑制受体，高表达于肿瘤患者的免疫细胞表面，通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸。目前，应用TIGIT抑制剂来治疗恶性肿瘤，在肿瘤免疫疗法中展示出广阔的应用前景。
TIGIT(又称为VSIG9，VSTM3，WUCAM)是由人类染色体3q13.31上的TIGIT基因编码的免疫球蛋白PVR(脊髓灰质炎病毒受体)家族的成员之一。其结构由3部分组成：1个细胞外免疫球蛋白V样结构域(IgV结构域)，1个I型跨膜域和1个由基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序(ITIM)及免疫球蛋白酪氨酸尾部(ITT)样基序组成的短细胞内结构域。TIGIT与PVR家族的其它成员(CD226，CD96，CDl55，CD112等)具有序列同源性：它们的IgV结构域都有着特征性的锁钥结构。这一特殊结构可以介导TIGIT与PVR家族成员间的相互作用[1]。
TIGIT主要表达于活化的T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞及NK细胞的表面，原始T细胞及NK细胞表面的表达水平较低。TIGIT主要作用的配体是CD155，还可与CD112、CD113、CD226（DNAM-1）相互作用，调节T细胞、NK细胞的免疫应答。目前的研究认为，TIGIT可能通过多种机制抑制免疫细胞的功能。①细胞外在作用：TIGIT与细胞膜上的CD155结合相互作用，下调T细胞和NK细胞免疫调节功能，诱导免疫耐受状态。②细胞内在作用：TIGIT除了与其配体CD155结合后抑制T细胞的功能外，还可通过与DNAM-1竞争性结合CD155，进而引起细胞内信号通路的活化。③直接向效应细胞传递抑制性信号[2]。
1、研究情况：据不完全统计，目前处于在研阶段的药物37个，其中III期药物4个，II期药物4个，I期药物5个，临床前药物20个。
2、适应症：以肿瘤为主，明确癌种的药物中，其中晚期实体瘤14个，转移性非小细胞肺癌8个，多发性骨髓瘤4个，鳞状细胞癌4个，宫颈癌4个，乳腺癌3个，子宫内膜样癌3个，食管癌3个，转移性胃癌3个，卵巢癌3个。3、企业情况：其中默克在研药物5个，Agenus在研药物2个，Akeso在研药物2个，Bio-Thera Solutions在研药物2个，百时美施贵宝在研药物2个，Innovent在研药物2个，Shattuck Labs在研药物2个。Tiragolumab为全人源化单克隆抗体，由基因泰克和罗氏联合开发，是首个获得FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT分子，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。CITYSCAPE试验表明，接受阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者整体缓解率达到31%，显著超过了阿替利珠单抗+安慰剂（相当于阿替利珠单抗单药治疗）患者的16%；随访10.9个月时，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，阿替利珠单抗+安慰剂治疗的患者为3.9个月；对于PD-L1 TPS≥50%的患者，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的整体缓解率为66%，阿替利珠单抗+安慰剂治疗为24%，优势非常显著。此外，基因泰克正在进一步开发tiragolumab的潜力，包括小细胞肺癌，局部晚期食管癌等。Ociperlimab是由百济神州开发的人源化IgG 1单克隆抗体。由于TIGIT通路被认为可与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力，因此有望成为提升抗PD-1疗法获益的一个靶点。目前，ociperlimab联合替雷利珠单抗的多项临床试验正在开展，拟针对的适应症包括：非小细胞肺癌（III期）转移性宫颈癌（II期），晚期食管鳞状细胞癌（II期），晚期实体瘤（Ib期）。Domvanalimab是由Arcus开发，通过抑制TIGIT功能，使癌细胞表面的CD155无法与T细胞及NK细胞表面的TIGIT结合，转而与DNAM-1蛋白结合。Arcus公司主要针对免疫抑制微环境的解除靶点进行了药物布局，如PD-1、TIGIT、CD73、A2A receptor等。2020年5月，Arcus与吉利德建立了签订了一份长达10年的共同开发的协议，吉利德有权优先认购公司的管线产品进行合作开发。目前，AB-154的临床试验主要集中在评价与PD-1抑制剂zimberelimab联合应用的疗效，适应症包括非小细胞肺癌及其它晚期恶性实体瘤。4、vibostolimab + pembrolizumab（MK-7684A）
MK-7684A中的vibostolimab是默沙东开发的一款靶向免疫细胞蛋白受体TIGIT的单克隆抗体，pembrolizumab（帕博利珠单抗）是抗PD-1单抗。TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断在理论上能更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤作用。2020年9月召开的ESMO虚拟大会上，默沙东公布了首个人体、开放标签、I期研究的Part B数据，评估了vibostolimab联合pembrolizumab治疗此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%, n=30/41）的转移性NSCLC患者安全性和疗效。研究结果显示，在所有纳入的患者中，vibostolimab联合pembrolizumab治疗的ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到；13例表达PD-L1且TPS ≥1%患者的ORR为46%，中位PFS为8.4个月；12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%，中位PFS为4.1个月。今年3月，CDE官网显示默沙东MK-7684A注射液临床申请已受理。当前，针对肿瘤微环境的免疫检查点研究已成为热点，其中抗PD-1及抗CTLA-4抗体成功应用于肿瘤治疗为肿瘤免疫治疗提供了方向。随着对T细胞上免疫抑制性受体研究的深入，越来越多的成果证实表达在T细胞和NK细胞膜上的抑制性受体TIGIT可与肿瘤特异性靶细胞上的配体结合，抑制机体的免疫功能，促进肿瘤细胞逃逸。但其确切的机制及应用后可能造成的耐药与复发，仍有待后续的深入研究。[1] Zheng Q, Xu J, Gu X, et al. Immune checkpointtargeting TIGIT in hepatocellular carcinoma[J]. American Journal ofTranslational Research, 2020, 12(7): 3212.[2] 曹莉婷, 于晓辉, 张久聪. TIGIT在消化系统肿瘤中免疫应答作用研究进展.本文为授权转载作品，仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。文中图片为授权正版图片，或来自微信公共图片库，或取自网络
点击这里，欣赏更多精彩内容！
