AACR 2022：NK细胞、CAR-T新前景，与TIGIT靶点的争议

每年，AACR会议都会重点关注颇具潜力的早期研究，探索治疗肿瘤的新方法，今年的会议也不例外。

上周末，试验研究人员介绍了免疫疗法和细胞疗法的新数据，这两种癌症药物在过去十年中占据了大部分的研发资金。

研究人员讨论了BMS的药物Opdivo，还讨论了默沙东、罗氏和吉利德正在共同研究的新免疫治疗靶点。在细胞治疗方面，使用NK细胞而非T细胞治疗的方案引起了人们的注意，正如BioNTech将CAR-T治疗与mRNA疫苗联用的早期数据备受关注一样。

以下，是今年AACR最受瞩目的四个项目数据：

1

早期肺癌免疫疗法的又一进步

癌症免疫疗法改变了医生治疗转移性肺癌的方式。现在，制药企业的关注重点在早期治疗，他们会测试在肿瘤手术前后的药物中加入免疫疗法能否产生同样显著的效果。

FDA最近批准了BMS和罗氏的免疫疗法，用于治疗非小细胞肺癌。第三种治疗方法来自默沙东，可能很快就会提交给美国监管机构。研究结果表明，这三种疗法都比单独化疗更能延缓癌症复发。

然而，只有BMS的Opdivo在术前进行了为期九周的疗效测试，而不是在术后进行更长的测试。虽然比较试验很困难，但BMS在其III期试验中报告的复发率或死亡风险率降低了37%，明显高于其他试验的结果。因此，一些专家提出，在肿瘤仍然存在的情况下，术前的免疫疗法是否会比术后更有效？

周一的AACR会议上，BMS披露了Checkmate-816试验的更多细节，最新结果发表在《新英格兰医学杂志》上。范德比尔特-英格拉姆癌症中心（VICC）转化研究和介入肿瘤学研究项目的联合负责人Christine Lovly在一篇社论中写道，研究结果“有望改变实操”。

Lovly指出，仍有一些重要问题亟待解决。一是研究能否证明所谓的病理完全反应（即扫描中没有肿瘤迹象）是防止癌症复发的标志。二是推迟肺癌复发是否能提高生存率，BMS的数据目前还没有证实这一点。

值得注意的是，携带EGFR或ALK突变（肺癌基因驱动因素）的患者被排除在BMS的研究之外，这意味着对生物标志物进行检测将成为早期肺癌诊断的标准。Lovly写道，这将代表着“肺癌医学常规做法的重大改变”。此外，实施治疗需要多学科团队，但许多治疗中心没有这样的团队，这就可能会扩大已经存在的“生存差距”。

Lovly问道：“如何广泛应用这些先进的治疗方法，让所有患者都能受益于此？”

2

淋巴瘤新疗法的前景

过去两年中，制药企业对一种自然杀伤细胞的新型细胞疗法很感兴趣。众所周知，这些NK细胞疗法相较于治疗某些血液瘤的T细胞疗法更加安全。

业界对上述疗法感兴趣的部分原因，是由于MD安德森癌症中心和德国生物技术公司Affimed发起的首个同类项目。这种疗法使用从脐带血中提取的NK细胞和一种实验性的抗体药物，后者可以帮助细胞识别肿瘤上一种名为CD30的蛋白。一项针对淋巴瘤患者的I期研究产生了令人鼓舞的结果，而且没有诺华、吉利德和BMS在CAR-T治疗中经常会出现的严重副作用。

AACR的最新结果显示，13例淋巴瘤患者出现了疾病进展，虽然13例中的7例（中位数值）在Affimed选择的剂量开展的进一步的研究中，对其他的治疗有反应。其中8名患者完全缓解，剩余5名患者部分缓解。值得注意的是，63%的完全缓解率比去年12月公布的数据还要好，当时只有5名患者得到完全缓解。目前还没有出现与CAR-T相关的常见免疫副作用。

目前尚不清楚这些缓解会持续多久，也不知道与CAR-T相比，该药物的总体情况如何。Stifel分析师Bradley Canino写道，虽然其中7名患者的缓解期至少持续了5个月，2名患者的无癌期长达10个月，但随访时间“太短，无法评估持久性”。

未来的监管路径也不明晰。这个项目将从MD安德森癌症中心转给Affimed，后者仍在研究患者的最佳治疗“周期”，以及抗体药物是否可以单独用于维持治疗的问题。Canino写道，Affimed预计将在今年晚些时候与FDA进行洽谈。

3

抗癌药物的靶点问题

针对TIGIT蛋白的免疫疗法是癌症研究中最受关注的。早期数据显示，它们可以增强其他药物的疗效。上个月，罗氏的头号候选药品tiragolumab在一种难以治疗的肺癌III期临床试验中失败了，导致TIGIT免疫疗法的设想大受打击。这可能会降低人们对TIGIT药物的期待，包括默沙东、吉利德和GSK在内的许多制药公司都在推进TIGIT药物的研发。

然而，SVB Leerink的分析师Daina Graybosch称，默沙东在卵巢癌和宫颈癌方面的新研究结果表明，除了非小细胞肺癌之外，“TIGIT在具有临床相关性和潜力”。

Graybosch在一份报告中写道，默沙东的vibostolimab与免疫疗法Keytruda联用时，在卵巢癌和子宫颈肿瘤上的反应率比单独使用Keytruda要高。也就是说，TIGIT药物可能会将免疫治疗的范围扩大到对这些药物反应较弱的肿瘤领域。

不过结果有些令人困惑。TIGIT药物在肿瘤未携带PD-L1的宫颈癌患者、PD-L1水平高的卵巢癌患者中表现最好。Graybosch写道，总数据与Keytruda之前的试验结果具有可比性，同时提出了亚组结果是否只是统计“噪音”的问题。

今年晚些时候，罗氏将发布名为SKYSCRAPER-04的II期试验结果，届时，有关TIGIT在卵巢和宫颈肿瘤中的潜力如何会将得到更明确的答案。与此同时，一种更为常见、更易治疗的肺癌III期研究数据预计将很快出炉。Graybosch写道，在那之前，默沙东的研究结果为TIGIT“留下了争议的空间”。

4

CAR-T实体瘤研究进展

早在BioNTech研发出COVID-1疫苗之前，这家德国生物技术公司就已经致力于研究癌症免疫治疗了。

上周末，在AACR的会议上，研究人员展示了BioNTech的一种实验性抗癌药物的研究结果，免疫治疗再次成为关注焦点。这种疗法包括一种由患者免疫细胞制成的CAR-T疗法，与mRNA疫苗配对，针对同一蛋白质进行编码。

这种联合疗法的目的是帮助抗癌CAR-T细胞输注后在体内扩大并存活，有可能解决阻碍CAR-T疗法成功治疗实体瘤的限制。

BioNTech首席执行官Ugur Sahin在一份声明中表示：“我们的初步数据表明，CAR-T在血液癌中的成功很有可能同样适用于实体瘤。”

BioNTech的数据来自16名癌症患者，他们表达出一种名为Claudin-6的蛋白，这种蛋白通常存在于睾丸、卵巢和子宫内膜肿瘤中。

14名可评估患者中有6名对治疗有反应，其中1人完全缓解。四种反应发生在接受CAR-T和mRNA疫苗治疗的患者身上。（有些人只接受了CAR-T治疗。）

参与治疗的患者数量不多，且缺乏对照组，这意味着很难确定相对疗效，而有限的随访更难判断治疗效果的持久性。

BioNTech称，虽然与CAR-T治疗相关的副作用是不太严重且“可控的”，但肯定是有的。BioNTech报告了两种剂量限制性毒性，其中一种发生在注射mRNA疫苗之前。

这项研究的进一步数据将在今年晚些时候公布。