胶质瘤是最常见的脑部恶性肿瘤，患者的平均生存时间为18月。对患者的生存时间基于分子标志预测，可以找出具有治疗潜力的患者。通过汇总多个模型的预测结果，可以构建更加具有鲁棒性，范化能力更强的模型，这在机器学习中被称为集成学习（ensemble learning），9月22日来自青岛大学研究者的论文“The genetic algorithm-aided three-stage ensemble learning method identified a robust survival risk score in patients with glioma”，影响因子13.99。介绍了结合遗传算法，集成学习的生存时间预测模型。该文将详细介绍其算法原理。
算法的训练数据，来自11个公开数据库的集合，包含患者的RNA表达谱和生存时间。其中来自TCGA和CGGA693这两个样本量较大的数据集被用作训练数据集，而全部数据集（总计1191个样本）被当作测试数据集。
模型训练的第一阶段，使用TCGA数据集通过基因配对（gene-pairing）算法进行特征提取，以避免批次效应；
模型训练的第二阶段，在CGGA693数据集上，通过10叠交叉验证，在47个基础预测模型（例如随机森林，决策树，支持向量机）上通过对参数的网格搜索，找出最优的模型参数组合；
模型训练的第三阶段，在TCGA数据集上，通过遗传算法，从第二阶段训练得出的模型中，找出最优的三个模型，作为最终进入集成学习框架的三个基础模型。之后在所有11个来源的数据集上，对训练的模型进行评价。
具体来看每一阶段的训练过程，根据医学信息，选取217个关键基因，之后通过Cox回归，找出203个关键基因，用于进一步的特征工程。之后将剩下了的203个基因两两配对，形成203*202个基因对，根据下图的公式，进行配对。
之后对于每个样本，判断配对所处的频率所在的相对位置，选取位于20-80%的基因对（去除那些在该批次中的表达量大多是存在相关性，即A在大多数时大于或小于B的基因对），以避免批次差异。经此过程选出的6300个基因对，通过与生存时间做Lasso回归，选出最终用做特征的40个基因对。
a是各个基因对PCA降维后的结果，b与c是各个数据集上，基因组合在去批次效应之前的降维结果，d是去除异常值之后，对剩余的基因对表达量的降维结果，可见去批次效应之前，降维结果显示不同批次聚在一起，去除后则相对均一。之后的原始的预测模型训练，在新数据集CGGA693上利用上一阶段得到的特征，在47个模型上，通过10折交叉验证和网格搜索，依次寻找每个模型下的预测准确性最高的参数组合。
在第三阶段，依旧使用同一批数据，使用遗传算法，找出采取那些模型的组合，能够以更高的效能进行生存时间预测。以选取那些模型组合作为基因型，以集成学习后预测误差为表型。
最初选取随机组合的预测模型作为基因型，通过不断的模拟进化过程（让模型组合经过点突变和重组），再通过其预测准确性作为适应度，选择下一代模型组合的“物种池”，以此找出选取那些模型组合进行集成学习时，预测的准确性最高。最后在全部数据集组成的样本集合上，评价模型的准确性。
预测过程中，考察了诊断后从第一年到第五年的生存率（使用ROC评价），并通过泛癌症分析，在五种不同的癌症下，使用训练的模型进行预测。
评价时先按照生存率预测，将患者分为两组，计算不同风险组的Kaplan–Meier s生存时间曲线，在11个数据集中的每一个，以及组合后测试集上，可以看到两组的生存率有显著差异。
之后判断针对个体患者的1年，3年，5年的生存率预测，通过ROC曲线评价预测准确性，结果见图4。在所有样本的数据集上，第一年生存率ROC为0.705, 第三年为0.825，第五年为0.839图4 不同数据集上生存概率预测的ROC曲线
为了说明模型预测的鲁棒性，通过将样本和标签置换（npermutation test），重新计算ROC，发现新预测的结果和之前的结果是相近的，这说明模型是学到了数据间的特征，而非仅仅记住数据标签。
该论文的亮点，不仅在于提供了一个简单易用的，对胶质瘤及其它癌症患者基于转录组数据预测预后效果（生存率）的在线工具，更在于提出了一种可以借鉴的生信分析思路，即先通过搜集不同来源的公开数据集，之后通过判断组间数据的相关性，选出不存在组间依赖的特征集合，以此去除批次效应。之后批量训练各类预测模型，再通过诸如遗传算法的组合优化算法，找出使用那些分类器集合后的预测效果最佳。通过类似的套路，可以对各种癌症，使用多组学，多来源进行类似的模型构建，预期也会产生比单一预测模型，或基于所有基础预测模型的集成学习更优的结果。
