Genome Biology | iDNA-ABF: 基于多尺度深度学习的生物序列与功能语义模型实现DNA甲基化可解释性预测

作者 | 金俊儒

编辑 | 李仲深

校对 | 李仲深

DNA甲基化（DNA methylation）为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。作为最早发现的基因表观修饰方式之一，DNA甲基化在维持正常细胞功能、染色体结构、X染色体失活、基因印记、胚胎发育过程、衰老以及疾病的发生中起着重要的作用。近些年，结合数据驱动的人工智能算法，利用DNA序列建模实现DNA甲基化预测，为加速甲基化的发现提供一种重要手段。然而，目前大部分的方法存在的问题在于模型缺乏可解释性，无法从序列层面建立起甲基化功能的对应关系。

在多物种数据集中，iDNA-ABF表现出强大的性能提取和表示能力，在测试的17个数据集中，有15个数据集的指标都超过了现有方法。有趣的是，研究人员对于同一种甲基化的不同物种数据集做了进化分析，研究人员发现，在进化层面上越具有亲缘关系的物种，预测模型表现出来的性能越接近（见下图），说明在序列水平上甲基化模式跟物种亲缘关系可能呈现正相关关系；通过对于数据集进行motif分析，进一步证实这一点。

为了充分展示模型的信息学习机制，在这篇工作中研究人员利用iDNA-ABF的attention机制对模型学习的内容进行了深度分析。首先，研究人员研究不同尺度的分词策略在信息捕捉方面的影响。通过对不同尺度的可视化（下图CD），可以看出训练模型后的3mer模块更加关注局部信息，6mer模块更加关注全局信息。因此，多尺度模型在一定程度上能够相互补充信息，从而达到提取更好的特征表示。接着，为了更好可视化模型学习的内容，研究人员将不同权重的累和归结为提取到的motif，再将其与传统的STREME算法提取得到的motif进行对比（见下图EFG），可以明显的看出其中的相似性。通过可解释分析，更加说明了iDNA-ABF学习到了有效的知识表达，能够充分从数据中提取有效的关键序列信息。

除了研究不同物种的甲基化模式，研究人员还进一步研究了在同一个基因组不同的细胞系间，DNA序列与甲基化的关系。由于5mC是一种非常重要的甲基化类型，研究人员重新构造了新的人类细胞系数据集，并围绕该数据集进行了详细的讨论。人类细胞系的数据集主要选取了三种cell line分别进行了研究。首先，通过控制输入序列的长短，来研究序列长度输入对模型的影响，从结果看出，随着序列输入长度的不断增加，模型的表现更加优异直至收敛，说明输入充分的信息能够让模型学习到更加准确的预测结果。其次，考虑到很多下一代测序技术对甲基化的影响，研究人员还加入了ChIP-seq数据对模型进行数据增强。结果表明，融合ChIP-seq的数据能够有效提高模型性能；另一方面，表明了序列信息能够起到正面增益的效果。最后，作者在真实的cell line序列数据上（HepG2 Chr1）进行了预测，得到的效果比较而言也十分优异，预测得到的区域和ground truth也能基本吻合。特别的是，研究人员发现iDNA-ABF还能挖掘出一些符合ChIP-seq信号，但不是ground truth的特异性序列区域，这些可以作为潜在的甲基化区域，为生物实验的验证提供更好的切入点。

最后，研究人员进一步对模型在不同甲基化序列模式（如：CpG较为常见、CHH较为罕见）的迁移学习能力做了深入研究。迁移结果表明iDNA-ABF具有良好的迁移学习能力，能够有效提升罕见序列模式的预测性能，从而能有效缓解因为训练样本（罕见甲基化模式）不足带来学习不充分的问题。另一方面， 通过深入分析性能提升的原因，研究人员展示通过迁移学习，模型能捕捉不同甲基化模式的特异性（如下图）。重要的是，模型学习到的motif是具有显著生物功能性的，表明模型能充分挖掘到甲基化的功能语义。

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-022-02780-1

https://github.com/FakeEnd/iDNA_ABF