撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2023年12月14日，Nature 公布了2023年度十大人物榜单（Nature's 10），这一榜单旨在选出十位在这一年重大科学事件中占有一席之地的人物，十大人物的故事以独特视角浓缩了这不平凡一年中的一些最重大的科学事件。今年的年度十大人物榜单的特殊之处在于，除了10位科学人物入选，还有一个非人类上榜——ChatGPT。Nature 特写部主编理 Richard Monastersky 表示，ChatGPT占领了今年的各种新闻头条，科学界乃至整个社会都切身体会到其影响，虽然这个工具并不算人物，也不完全满足 Nature 十大人物的评选条件，但我们将其破例纳入榜单，以承认生成式人工智能给科学发展和进步带来的巨大改变。今年的科学界取得了一些非凡成就，多位上榜人物所在团队实现了有目共睹的里程碑。印度空间组织“月船3号”（Chandrayaan-3）项目副主管 Kalpana Kalahasti 协助完成了印度首次成功登月任务。美国国家点火装置首席设计师、物理学家 Annie Kritcher 开发的实验首次实现了产生能量大于消耗能量的核聚变反应。日本大阪大学的发育生物学家林克彦（Katsuhiko Hayashi）首次使用两个雄性小鼠的细胞培养出了小鼠幼崽。OpenAI公司首席科学家、人工智能先驱 Ilya Sutskever 在开发ChatGPT和其底层大型语言模型中发挥了关键作用。今年上榜的两位人物尝试解决有全球性意义的问题。巴西环境部长 Marina Silva 采取了减少亚马孙森林砍伐的政策行动——这个全球最大热带雨林的森林砍伐率在过去几年里不断上升，令人担忧。联合国首位全球首席高温官 Eleni Myrivili 正在帮助各个国家准备应对气候变化带来的毁灭性影响。今年上榜的三位人物推动了生物医学的关键进展。布基纳法索Nanoro临床研究部门主管 Halidou Tinto 医生领导的临床试验帮助一款疟疾疫苗获批，该疫苗能极大降低疟疾感染率和死亡率。伦敦圣巴多罗买医院的癌症研究员 Thomas Powles 报道的ADC药物的临床试验结果预示着膀胱癌和其他癌症治疗将迎来重大进展。生物化学家 Svetlana Mojsov 她数十年前发现的胰高糖素样肽-1（GLP-1）是当前的风靡全球的减肥药的基础。还有一位上榜人物则是帮助揭露了今年早些时候一项看似极出色的研究的缺陷，佛罗里达大学物理学家 James Hamlin 指出了一篇室温超导研究论文存在的问题，该论文目前已被撤稿。除了以上十人外，人工智能聊天机器人ChatGPT在今年的 Nature 年度十大人物中也占有一席之地，以承认其极大转变了科学家做科研和传播科研的方式，并对整个社会产生了广泛影响。Nature 特写部主编理 Richard Monastersky
表示，这十个人和一个AI工具的故事浓缩了2023年科学界最重要的进展。2023年3月15日，日本大阪大学林克彦（Katsuhiko Hayashi）教授在 Nature 期刊发表了一项题为：Generation of functional oocytes from male mice in vitro 的重磅研究成果【2】。该研究使用雄性小鼠的细胞培育出了卵子，并且这些卵子可以与雄性精子受精，将其植入雌性小鼠体内，能够发育出健康、可育的后代。虽然这项研究距离应用于人类还有很长的路要走，但它提供了早期概念验证，为治疗某些原因的不孕不育带来了新的可能性，甚至允许产生单亲胚胎，这是一个具有巨大潜在应用价值的重大进步。对于哺乳动物来说，它们只能进行有性生殖，需要雄性的精子和雌性的卵子结合，才能产生后代，而后代具有来自父母双亲的遗传物质。然而，有些基因只有来自父亲的等位基因表达，有些则只有来自母亲的等位基因表达，也就是所谓的基因组印记，这种基因组印记是通过表观遗传学的甲基化实现的，基因组印记的存在，阻碍了孤雌生殖或孤雄生殖的实现。一直以来，科学家们都在努力实现哺乳动物孤雄生殖或孤雌生殖的壮举。2020年12月，林克彦（Katsuhiko Hayashi）等人在 Nature 期刊发表了题为：Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors 的研究论文【3】。
这项研究表明，一组8种转录因子可以在实验室中将小鼠的多能干细胞转化为卵母细胞样细胞。这项研究让人造卵细胞成为现实。2021年7月，林克彦（Katsuhiko Hayashi）等人在 Science 期刊发表了题为：Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells 的研究论文【4】。研究团队通过诱导雌性小鼠的胚胎干细胞逐步分化，最终产生了大量与卵巢体细胞类似的胚胎卵巢体细胞样细胞（FOSLCs）。这些FOSLCs与来自小鼠胚胎干细胞的卵母细胞放在一起共同培养时，FOSLCs产生了卵巢卵泡结构，而小鼠胚胎干细胞的卵母细胞在该结构中发育成了有活力的卵子。这些体外生成的卵子可以完成受精，将受精后的卵子移植到雌性小鼠子宫内，小鼠繁殖出了健康的后代。有了上述这些研究基础，林克彦等人开始了使用成年雄性小鼠的细胞来制造卵子的项目。他们对这些细胞进行了重编程，以创造出诱导多能干细胞（iPSC）。他们在实验室培养这些细胞，直到其中一些细胞自发地失去了Y染色体。然后，研究团队使用逆转素（Reversine）来处理细胞，这种化合物可以在细胞分裂过程中促进染色体错误分配。他们从中找到了出现两条X染色体的细胞。在此基础上，研究团队为iPSC提供了形成未成熟卵子所需的遗传信号。然后，他们使用小鼠的精子来进行受精，并将产生的胚胎移植到雌性小鼠子宫中。
研究团队表示，这些胚胎的存活率很低，移植的630个胚胎中，只有7个发育成幼崽（1.11%），但这些幼崽生长正常，成年后具有生育能力。林克彦团队开发的这一染色体工程方法有望为一些由性染色体异常引起的不孕不育提供治疗，例如特纳氏综合征（患者缺少一条X染色体或部分X染色体）。这项研究成果还可能将人类生殖带入新的领域。如果应用于人类，可能会帮助男性配偶拥有亲生孩子，在未来，也可能帮助单身男性拥有亲生孩子。Svetlana Mojsov——GLP-1类药物的幕后功臣
Svetlana Mojsov
如今，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物畅销全球，但这一壮举并非是一夜之间出现的。从发现GLP-1，到治疗糖尿病和肥胖的旅程漫长而曲折，跨越了40多年时间，涉及学术界和制药行业的数百名研究人员。其中，对GLP-1的结构和功能的早期认知得益于麻省总医院的 Svetlana Mojsov、Joel Habener 和 Dan Drucker 以及哥本哈根大学的 Jens Juul Holst。1983年，Svetlana Mojsov 加入了麻省总医院内分泌部门，她是一位研究胰高血糖素的化学家，对GLP-1很感兴趣。作为一位多肽合成专家，她猜测GLP-1的活性结构实际上是完整分子的一个较小的截断片段——GLP-1(7-37)。在一系列在小鼠上进行的进行的艰苦实验中，她发现了这种截断片段天然存在于肠道中。我们在吃糖时，胰岛素水平比直接注射葡萄糖到血液时更高，这表明我们的肠道分泌了刺激胰岛素的物质来应对进食。在20世纪70年代，研究人员发现了一种名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的激素。但事实证明，GIP并不是全部。Svetlana Mojsov 认为自己发现的GLP-1(7-37)是所谓的“缺失的肠促胰岛素”。就在她准备将这些发现写进论文时，Joel Habener 实验室的博士后 Gerhard Heinrich 找到了她，他有更多关于基因序列的数据，并希望将他们的发现结合起来。1986年9月，他们合作在 JBC 发表了这篇论文【5】。
与此同时，Svetlana Mojsov 向另一位负责解开GLP-1之谜的 Joel Habener 实验室的博士后 Dan Drucker 提供多肽和其他试剂，后者在细胞系实验中发现了GLP-1(7-37)。1987年2月，他们三人在 JCI 发表论文，发现GLP-1(7-37)能够刺激大鼠胰腺的胰岛素分泌【5】。Svetlana Mojsov 等人还领导的第一项GLP-1治疗糖尿病的临床试验，结果显示，高剂量GLP-1会导致恶心和呕吐。此后，在许多研究人员的共同努力下，GLP-1受体激动剂被开发出来，并作为2型糖尿病和肥胖的治疗药物，大获成功。如今已成为年销售额超过100亿美元的爆款畅销药。GLP-1类药物的成功，甚至让人们开始讨论，如果诺贝尔奖授予这一领域，那么谁该获奖？从历史来看，诺贝尔奖更倾向于表彰基础研究，如果GLP-1类药物获得诺奖认可，那么 Svetlana Mojsov 可能是首选获奖人。一年前，人工智能聊天机器人ChatGPT横空出世，迅速火遍全球，成为真正的现象级产品。如今，这款生成式人工智能软件的典型代表了一个潜在的科学新时代。
ChatGPT的强大令人惊叹，它能够与人类合作撰写科学论文，帮助起草演讲、提案和课程大纲，还能编写计算机代码，甚至提供研究思路。然而，它也存在着“幻觉”，会编造不存在的参考文件、编造事实，甚至发表仇恨言论。但我们不禁要问，为什么年度十大人物榜单会包括一个计算机程序？显然，ChatGPT不是一个人物。然而，在许多领域，这个所谓的计算机程序在过去一年对科学产生了深远而广泛的影响。ChatGPT的唯一目标是按照其训练数据的风格继续对话。但通过这样做，它和其他生成式人工智能程序正在改变科学家的工作方式。它的出现，还重新引发了关于人工智能的局限性、人类智能的本质以及如何最好地规范两者之间的相互作用的大辩论。这就是为什么今年的 Nature 年度十大人物榜单中增加了这样一个非人类成员。 Nature 将其破例纳入榜单，以承认生成式人工智能给科学发展和进步带来的巨大改变。然而，没有人知道ChatGPT这样的生成式人工智能系统还能发展成什么样，它们的能力可能现在还受到算力或新训练数据的限制，但生成式人工智能革命已经开始，而且没有回头路。参考链接：
1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03919-1
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-05834-x
3. https://www.nature.com/articles/s41586-020-3027-9
4. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe0237
5. https://doi.org/10.1016/S0021-9258(18)67561-1
6. https://www.jci.org/articles/view/112855 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。
