Nat Med丨贾伟平/李华婷/黄天荫/盛斌合作研发DeepDR Plus深度学习系统，精准预测糖尿病视网膜病变进展

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是全球可预防失明的主要原因之一【1】。糖尿病视网膜病变的初期症状不明显，未及时发现和治疗，可导致永久视力损伤甚至失明，对患者个人、家庭和社会造成沉重负担。由于不同患者病情进展存在较大差异，每位糖尿病病人患DR的风险和时间难以准确预测。国内和国际组织大多建议无或轻度DR的糖尿病患者每年进行常规眼底摄片筛查，以便及时发现视网膜病变并进行干预【2,3】。然而，由于经济和医疗资源等因素的限制，尤其是在中低收入国家，常规眼底摄片筛查的实施和普及面临诸多困难。

人工智能特别是深度学习技术在医学领域发挥着越来越重要的作用。2017年，时任新加坡国家眼科中心医学主任的黄天荫教授及其团队在国际上率先基于深度学习算法并在多种族人群上实现了自动诊断中重度糖尿病视网膜病变【4】。2018年，在上海市科委和上海交通大学支持下，上海交通大学医学院附属第六人民医院/上海市糖尿病重点实验室与上海交通大学电子信息与电气工程学院计算机科学与工程系通过医工交叉协同创新，并与新加坡国家眼科中心等国际一流学术机构紧密合作，获批组建上海市代谢相关疾病智慧防控“一带一路”国际联合实验室，旨在糖尿病防治领域开展广泛国际合作，携手打造人类卫生健康共同体。基于上海市公共卫生三年行动计划“上海市糖尿病预防和诊治服务体系建设”，贾伟平、李华婷教授团队与盛斌教授团队创新性研制迁移强化的多任务学习框架，构建DeepDR，实现对糖尿病视网膜病变从轻度到增殖期病变的全病程自动诊断，并能对眼底图像的质量进行实时反馈以及眼底病变的识别分割, 成果发表于Nature Communications【5】，授权美国专利3项，获得中国二类医疗器械注册证1项。DeepDR系统已应用于国际糖尿病联盟（IDF）的全球中低收入国家糖尿病视网膜病变筛查项目，为“一带一路”及中低收入国家的糖尿病患者提供了早筛工具。

目前，以DeepDR系统为代表的人工智能技术已被用于DR筛查，然而基于眼底图像来预测DR发生风险仍是全球关注的重难点问题。在该领域，Google团队2021年在Lancet Digital Health发表相关成果，使用深度学习算法依据眼底图像预测两年内的患者DR进展风险【6】。但在糖尿病等相关慢病诊疗和管理的临床实践流程中，糖尿病患者往往只会按照相对固定的时间间隔进行筛查或随访，患者糖尿病并发症的确切发生或进展时间无法确切知晓，对于这一健康信息学领域中难以解决的关键科学问题，既往研究所构建的深度学习模型无法实现DR疾病进展时序轨迹的精准建模，进而无法预测个体的DR发病和进展时间点，从而制约了该模型的临床应用。

2024年1月4日，上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病重点实验室贾伟平教授和李华婷教授团队，清华大学副教务长、医学院主任黄天荫教授团队，上海交通大学电院计算机系/教育部人工智能重点实验室盛斌教授团队在Nature Medicine发表题为A deep learning system for predicting time to progression of diabetic retinopathy的科研成果。该成果是医工交叉团队继2021年成功完成糖尿病视网膜病变辅助智能诊断系统“DeepDR”的研发之后，进一步构建的基于时序影像序列深度学习的糖尿病视网膜并发症预警系统“DeepDR Plus"。该系统可基于眼底图像精准预测糖尿病视网膜病变进展，成果为推动全球糖尿病并发症的智能防控贡献了中国力量，有望为全球糖尿病视网膜病变的筛防新策略的制定提供指引。

近年来，上海市代谢相关疾病智慧防控“一带一路”国际联合实验室与清华大学副教务长、医学院主任黄天荫教授及其团队紧密合作，针对这一困扰全球糖尿病管理的关键技术瓶颈与临床需求进一步展开攻关，研发了基于深度学习的糖尿病视网膜病变预警系统——DeepDR Plus（图1）。DeepDR Plus系统创新性提出了基于Weibull混合分布模型的疾病进展分析的深度学习框架，创造性地将糖尿病视网膜病变的进展和发生时间视为筛查区间内的随机变量，由此对于该疾病进行生存分析与建模，成功实现了对糖尿病视网膜病变进展的风险预警和时间预测，可用于推荐个性化的DR筛查间隔和管理策略。此外，研究团队通过将该系统应用于中国和印度的真实临床流程，证实该系统可在大幅降低原有固定筛查频率和公共卫生成本的情况下仍具有极低的漏诊率，为未来糖尿病并发症防控“中国模式”的探索与实践提供了重要依据。

图1 DeepDR Plus系统概览和研究设计

DeepDR Plus系统由特征提取器和预测器构成，创新性提出基于眼底图像的时序进展概率拟合技术，首次基于混合Weibull分布函数模型预测糖尿病视网膜病变的进展时间。研究团队采用来自多国多种族的超20万名糖尿病患者的80多万张眼底图片数据对DeepDR Plus系统进行预训练、训练和验证。该系统能够仅依据基线的眼底图像，准确预测未来5年DR进展的风险和时间，并能在内部和外部数据集中准确区分高低风险人群。

临床医生和患者共同面临着两大关键问题：“患者什么时候转诊去眼科？”和“患者糖尿病视网膜病变会有多严重？”。研究者据此在DeepDR Plus上进行了三个亚组分析，以进一步证实模型的预测能力。三个亚组包括：从无DR进展为DR（亚组1）、从无需转诊的DR进展为需转诊的DR（亚组2）、以及从无威胁视力的DR进展为威胁视力的DR（亚组3）。在三个亚组中，DeepDR Plus系统仅使用眼底图像就可以准确预测DR进展。

此外，研究团队将该系统应用于中国和印度的真实临床流程（图2）。研究结果显示，DeepDR Plus系统可以识别高、低风险人群，为患者提供个性化筛查间隔和管理策略，可将糖尿病患者的平均筛查间隔从1年延长至近3年（其中第1~5年的推荐筛查率分别为30.62%、20.00%、19.63%、11.85%和17.89%），使用该个性化筛查策略，威胁视力DR的漏诊率仅为1.8‰。这一结果证实DeepDR Plus系统和临床诊疗流程的有效结合，可以促进糖尿病及其并发症的个性化管理与防控，为今后在中国乃至世界范围内推广人工智能技术应用于糖尿病视网膜病变筛查和精准诊疗提供了重要依据。

图2 DeepDR Plus系统整合入临床诊疗流程的真实世界研究

随着全球糖尿病患者人数不断增加，并发症的早期筛查和干预已经成为了一项公共卫生难题，人工智能技术协助DR的筛查、随访和管理具有重要意义【5-7】。相比既往的人工智能研究，DeepDR Plus考虑到个体DR进展风险的高度异质性，对低风险和高风险糖尿病患者进行分层，提供了一种人工智能驱动的个性化的推荐随访间隔（低风险患者给予相对更长时间的随访间隔建议）和管理策略（高风险患者给予相对更严格的综合干预建议）。

从更广泛的公共卫生角度来看，由于没有准确的进展时间和风险预测的工具或模型，当前指南广泛建议对所有糖尿病患者进行每年筛查。人工智能驱动的个性化筛查间隔纳入糖尿病视网膜病变筛查系统，特别在发展中国家，可以极大地提高眼底摄片筛查的效率、公平性和可及性【8】。该研究为糖尿病视网膜病变筛查、预防和诊疗指南提供了新的证据，有望对未来糖尿病视网膜病变的临床诊疗流程和医疗费用等产生重要影响，在世界地图上为糖尿病智能防控贡献中国技术，展现亚洲力量。

上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授、清华大学黄天荫教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院李华婷教授、上海交通大学盛斌教授为本文共同通讯作者。上海交通大学医工交叉方向博士生戴领（联合指导导师为贾伟平院士与盛斌教授）、华东疗养院陈婷丽主任、上海交通大学医学院附属第六人民医院吴强主任、上海交通大学刘茹涵博士等为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02702-z

制版人：十一

参考文献

[1] Wong, T.Y., Cheung, C.M.G., Larsen, M., Sharma, S. & Simó, R. Diabetic retinopathy. Nat Rev Dis Primers 2, 16012 (2016).

[2] Solomon, S.D., et al. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 40, 412-418 (2017).

[3] Wang, L.Z., et al. Availability and variability in guidelines on diabetic retinopathy screening in Asian countries. Br J Ophthalmol 101, 1352-1360 (2017).

[4] Ting, D. S. W., et al. Development and Validation of a Deep Learning System for Diabetic Retinopathy and Related Eye Diseases Using Retinal Images From Multiethnic Populations With Diabetes. JAMA 318, 2211-2223 (2017).

[5] Dai, L., et al. A deep learning system for detecting diabetic retinopathy across the disease spectrum. Nat Commun 12, 3242 (2021).

[6] Bora A, et al. Predicting the risk of developing diabetic retinopathy using deep learning. Lancet Digit Health. 2021 Jan;3(1):e10-e19.

[7] Wong, T.Y. & Sabanayagam, C. The War on Diabetic Retinopathy: Where Are We Now? Asia Pac J Ophthalmol (Phila) 8, 448-456 (2019).

[8] Liu, H., et al. Economic evaluation of combined population-based screening for multiple blindness-causing eye diseases in China: a cost-effectiveness analysis. The Lancet Global Health 11, e456-e465 (2023).

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