撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
细胞衰老（Cellular senescence）是一种由多种类型的应激诱导的永久性细胞周期阻滞状态，包括过度复制、DNA损伤应激样辐射、氧化应激和癌基因激活。增殖细胞和有丝分裂后细胞（例如完全分化细胞）都可以被诱导衰老，表现出各种衰老相关表型，例如核仁增大、溶酶体增大和过载以及衰老相关分泌表型（SASP）因子的分泌。衰老细胞在衰老过程中在体内积累，并促进各种衰老相关慢性疾病的发生和进展。针对衰老细胞的疗法（例如Senolytic）已经在延长寿命和改善各种疾病方面显示出良好的效果。但目前，Senolytic药物的靶向特异性和对非衰老细胞的毒性仍然是临床应用的一大障碍。错误地将静止细胞（细胞暂时停止生长但可逆）或分化细胞作为衰老细胞进行靶向治疗显然会产生可怕的后果。此外，衰老细胞在某些情况下发挥有益作用，这使得研究正确的时间和条件，以克服Senolytic药物的有害作用变得更加关键。 此外，衰老模式在细胞类型、组织和诱导因素之间是可变的。一些Senolytic药物对某些细胞类型有效，但对其他细胞类型无效，这表明细胞之间存在着不同的衰老模式，因此迫切需要识别这些不同的模式和它们的特定调节因子，从而提高治疗效果和特异性。2024年4月10日，北京大学韩敬东团队（陶宛玉为第一作者）在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Single-cell senescence identification reveals senescence heterogeneity, trajectory, and modulators 的研究论文。该研究开发了一种机器学习程序——SenCID（Senescent Cell Identification），可以准确地通过识别转录组数据识别衰老细胞，使针对衰老细胞的靶向干预成为可能。细胞衰老（Cellular senescence）是许多衰老相关病理的基础，但细胞衰老的异质性对研究和靶向衰老细胞提出了挑战。为了更好地靶向衰老细胞，准确识别不同生物环境中的衰老细胞至关重要。但不幸的是，目前没有单一的衰老细胞标志物。SA-β-gal染色和细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂如p16和p21的表达是常用的衰老特征。虽然这些标志物在大多数生物环境中可以识别衰老细胞，但它们并不是普遍适用的，因为一些细胞类型在非衰老阶段也会表达这些标志物。此外，在检测这些标志物时，技术问题可能会带来结果的不一致性。在转录组水平上，使用带有衰老相关基因（SRG）注释的数据库来评估细胞衰老水平，通过计算这些基因的归一化值或排名，可以粗略评估衰老细胞与去分化增殖细胞的差异，并主要应用于肿瘤组织。然而，这些粗略的估计在正常衰老和组织退化中的应用仍然有限，因为在这些情况下，静止或分化细胞占主导地位，而不是增殖的癌细胞。随着单细胞转录组测序技术的进步，识别和量化单细胞干性的计算工具对于描绘分化树、层次结构及其规则变得至关重要。同样，在单细胞水平上建立一个稳健的衰老识别和量化指标，克服高drop-out率和异质性，将有助于重建细胞衰老轨迹和调控层次，从而更深入地理解衰老。为了解决上述挑战，该研究开发了一种机器学习程序——SenCID（Senescent Cell Identification），它可以准确地识别bulk转录组和单细胞转录组数据中的衰老细胞。在来自52个衰老转录组数据集的602个样本上进行训练，覆盖30种细胞类型，SenCID识别出6个主要的衰老ID（Senescent Identities，SID）。不同的SID表现出不同的衰老基线、干性、基因功能和对衰老细胞清除疗法（Senolytics）的响应。SenCID可以重建正常衰老、慢性疾病和COVID-19下的衰老轨迹。此外，当应用于单细胞Perturb-seq数据时，SenCID有助于揭示衰老调节因子的层次结构。总的来说，SenCID是精确单细胞分析细胞衰老的重要工具，使针对衰老细胞的靶向干预成为可能。北京大学韩敬东课题组招聘博士后
北京大学前沿交叉学科研究院韩敬东课题组现公开招聘博士后3名，研究方向为非编码RNA、表观修饰、人工智能在人类及模式动物衰老与发育中的作用。
课题组主要从事发育及衰老表型组、表观遗传组、转录组（特别是单细胞转录组）数据的分析与整合、分子网络的动态及结构研究。采用大规模实验数据和计算分析相结合的方法来探索数据及网络结构，时空轨迹及其调控，从而揭示衰老、癌症和干细胞发育等复杂表型的系统生物学机制。课题组的工作开拓了系统生物学研究衰老机制的新领域，近年发表论文115篇，总被引用超过10000次。联系方式：jackie.han@pku.edu.cnhttps://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00088-3
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