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子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。传统治疗方法在提高生存率方面有限，且其发病率呈上升趋势，因此迫切需要开发新的精准治疗策略。近期一项研究利用多组学数据揭示了子宫内膜癌的代谢重编程，并提出了基于代谢通路的分类系统，为精准治疗提供了新的视角。此外，该研究还成功开发了一个基于代谢基因的预后预测模型，为患者分层治疗提供了重要依据。这项研究不仅为子宫内膜癌的精准治疗提供了新的思路，也推动了该领域的进展。期待这一发现能转化为临床实践，造福更多患者。
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Metabolism pathway-based subtypingin endometrial cancer: An integrated study by multiomics analysis and machine learning algorithms
基于代谢通路的子宫内膜癌亚型分析：多组学分析和机器学习算法的综合研究
期刊：Molecular Therapy-nucleic ACIds
IF：8.8
通过对子宫内膜癌的多组学数据分析，发现子宫内膜癌存在明显的代谢重编程。
基于84条代谢通路进行无监督共识聚类，将子宫内膜癌患者分为3个代谢通路相关的亚群(MPS1、MPS2、MPS3)，这些亚群在临床预后、基因突变、免疫微环境等方面存在显著差异。
进一步分析了每个MPS亚群的特征代谢通路和关键基因，揭示了其潜在的基因组驱动因素。
比较了不同MPS亚群对免疫治疗的敏感性，发现MPS1亚群具有更低的免疫逃逸可能性，并且增加产生新型肿瘤抗原。
利用机器学习方法构建了一个基于代谢基因的预后风险模型，该模型可以有效区分高风险和低风险患者，并指导临床治疗决策。
该研究为子宫内膜癌的精准医疗提供了重要线索，有望指导免疫治疗和代谢靶向治疗的临床应用。
Figure1表明，子宫内膜癌组织在转录组和蛋白质组水平上发生了显著的代谢重编程，主要表现为糖酵解/糖异生、戊糖和葡萄糖醛酸互变、氧化磷酸化和糖基化生物合成等通路的激活。这为后续研究提供了重要线索。
A-B：使用主成分分析(PCA)比较子宫内膜癌组织和正常子宫内膜组织的代谢相关基因表达谱。结果显示，子宫内膜癌组织和正常子宫内膜组织的代谢相关基因表达谱存在明显差异，而不同组织学分型的子宫内膜癌之间代谢相关基因表达谱相似。
C：通过基因集富集分析(GSEA)发现，子宫内膜癌组织中存在显著改变的代谢通路，主要表现为大多数代谢通路的上调。在三个数据集中，氧化磷酸化、糖酵解/糖异生和戊糖和葡萄糖醛酸互变等通路一致性地被激活。
D：使用PCA方法对CPTAC子宫内膜癌蛋白质组数据进行处理，结果显示，子宫内膜癌组织和正常子宫内膜组织之间存在显著的代谢差异。
E：通过GSEA分析CPTAC数据集中肿瘤和正常样本之间差异表达的代谢相关基因，发现氧化磷酸化和糖基化生物合成等通路在子宫内膜癌中显著激活。
Figure2基于代谢通路分型可以揭示子宫内膜癌的异质性，不同亚组具有不同的临床特征和预后，为子宫内膜癌的精准治疗提供了依据。
A-B：对TCGA队列中548名子宫内膜癌患者进行无监督共识聚类分析，基于84个代谢通路的GSVA富集分数，结果显示最优的聚类数为3个代谢通路亚组(MPS)。PCA分析也证实了3个MPS亚组的划分。
C：3个MPS亚组在84个代谢通路的富集分数存在明显差异。MPS1亚组表现出“热”的代谢表型，涵盖几乎所有的代谢类别。MPS2亚组在特定的脂质代谢和氨基酸代谢通路中上调。而MPS3亚组则表现出相对“冷”的代谢表型。
D：生存分析显示，MPS3亚组的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)最差，与其他两个亚组相比有统计学差异。
E-F：MPS3亚组中子宫内膜癌患者具有更高比例的浆液性类型、高级别和晚期，而MPS1和MPS2亚组没有显著差异。
G：在非特异性分子分型(NSMP)患者中，MPS1亚组显示出较差的OS。
Figure3 MPS亚组具有不同的转录组特征，影响肿瘤行为，如增殖、迁移和免疫逃避等，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的靶向治疗策略提供了依据。
A-C：通过比较每个MPS亚组的差异表达代谢相关基因，揭示了每个亚组富集的代谢通路。MPS1亚组主要涉及戊糖和葡萄糖醛酸互变、精氨酸和脯氨酸代谢、谷胱甘肽代谢等通路，MPS2亚组涉及α-亚麻酸代谢、花生四烯酸代谢、脂肪酸降解等通路，而MPS3亚组涉及视黄醇代谢、类固醇激素生物合成等通路。
D：GSEA分析结果显示，MPS1和MPS3亚组中细胞周期相关的MYC、E2F、G2M等通路明显激活，而MPS2亚组中这些通路失活。
E-F：MPS1亚组的上皮-间质转化(EMT)评分和相关基因表达水平较低，而MPS2和MPS3亚组较高。
G：代谢通路富集分数与肿瘤的EMT相关。
Figure4 MPS亚组具有不同的基因组特征，与代谢重编程相关，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的靶向治疗策略提供了依据。
A：比较3个MPS亚组中10个经典癌基因通路的突变频率，发现MPS1亚组中PI3K、NRF2、TGFβ、MYC、Hippo和Notch通路突变频率较高，而MPS3亚组TP53通路突变频率最高。
B：MPS1亚组中PI3K通路成员的突变频率明显高于其他亚组，如PTEN突变频率达67.6%。
C：MPS3亚组的HRD评分最高，提示对PARP抑制剂可能更敏感。
D-F：比较3个MPS亚组的拷贝数变异，发现MPS1和MPS2亚组有较高的拷贝数扩增，而MPS3亚组有较高的拷贝数缺失。
G-I：对MPS亚组中显著扩增区域内的基因进行KEGG分析，发现这些基因与代谢通路相关。
Figure5 MPS亚组具有不同的免疫微环境特征，影响对免疫治疗的响应，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的免疫治疗策略提供了依据。
A：比较3个MPS亚组中22种免疫细胞浸润水平，发现MPS2亚组CD4记忆静息T细胞和调节性T细胞浸润水平显著升高，而MPS3亚组浸润水平较低。
B：比较3个MPS亚组中抗肿瘤和促肿瘤免疫细胞总富集分数，发现MPS2亚组抗肿瘤免疫细胞富集分数更高。
C-E：比较3个MPS亚组中的免疫功能障碍评分、免疫排除评分和TIDE评分，发现MPS1亚组评分较低，而MPS2亚组评分较高。
F：比较3个MPS亚组的肿瘤突变负担(TMB)，发现MPS1亚组TMB最高。
G：比较3个MPS亚组中免疫检查点分子的表达水平，发现MPS3亚组IFNGR1和LAG3表达水平较高，而MPS2亚组CTLA4和PDCD1表达水平较高。
Figure6 MPS亚组不仅在转录组水平存在差异，也在代谢组水平存在差异，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的靶向治疗策略提供了依据。
A：使用基于RNAseq数据预测药物敏感性的方法，发现MPS1和MPS3亚组对特定化疗药物更敏感。
B：比较MPS亚组中特定药物的预测AUC值，发现MPS1和MPS3亚组对特定药物(如docetaxel)的AUC值较低，表明对化疗更敏感。
C：验证MPS亚组对docetaxel的敏感性，发现MPS3亚组中与docetaxel耐药相关的基因表达水平较高。
D：基于代谢通路特征，将TCGA肿瘤样本和CCLE细胞系分为MPS亚组。
E：比较MPS亚组细胞中的差异代谢物，发现MPS3亚组中一些代谢物水平较低，如谷胱甘肽、胞苷单磷酸和甘油三酯。
F：对MPS3亚组细胞进行通路富集分析，发现其通路与MPS1亚组类似，证实了MPS分类的可靠性。
G：比较MPS亚组细胞对MPS特异药物的反应，发现MPS1和MPS3亚组细胞对MPS特异药物反应一致。
Figure7 metagene签名不仅具有良好的预后预测价值，还可以有效区分不同MPS亚组，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的靶向治疗策略提供了依据。
A：展示了构建代谢相关预后风险模型的流程图。
B：展示了使用LASSO-LR算法筛选预后相关基因的过程，最终确定了22个关键基因。
C：展示了随机森林模型中树的数量与误差率的关系，找到了最佳的树数量设置。
D：比较了不同基因组合构建的多变量Cox回归模型的平均C指数，找到了最佳基因组合。
E：构建了13个基因组合的metagene签名，通过10折交叉验证得到了最佳的C指数。
F：展示了基于metagene评分的时间依赖ROC曲线，证实了其预后预测价值。
G：展示了基于metagene评分的KM生存曲线，证实了其预后预测价值。
H：比较了不同MPS亚组的metagene风险评分，强调了metagene签名在反映肿瘤代谢异质性方面的效果。
I：展示了metagene高危及低危组的MPS亚组组成，凸显了metagene签名的实用性。
Figure8 Metagene签名不仅具有良好的预后预测价值，还可以有效预测免疫治疗响应，为开发针对MPS亚组特异代谢特征的靶向治疗策略提供了依据。
A：比较了metagene高危及低危组中的免疫评分，发现低危组的免疫评分显著高于高危组。
B：比较了metagene高危及低危组中免疫检查点分子的表达水平，发现低危组的表达水平显著高于高危组。
C：比较了多个免疫治疗队列中metagene高危及低危组的免疫治疗响应率，发现低危组的响应率显著高于高危组。
D：通过多变量Cox回归分析发现，患者年龄、FIGO分期、病理分级、组织学类型、R0切除状态、肿瘤浸润比例和metagene风险评分都与OS显著相关。
E：构建了包含FIGO分期、R0切除状态和metagene风险评分的预后预测模型，绘制了nomogram。
F：比较了nomogram模型在训练组、测试组和整个TCGA队列中的5年ROC曲线，证实了模型具有良好的预测效果。
G：比较了nomogram模型在训练组、测试组和整个TCGA队列中的5年校准曲线，证实了模型具有良好的校准效果。
本文对子宫内膜癌患者进行了代谢通路相关的转录组、蛋白质组等多组学整合分析，主要结果如下：
代谢重编程：子宫内膜癌组织与正常组织在转录组和蛋白质组水平上显示出显著的代谢重编程。
代谢异质性：基于84个代谢通路将子宫内膜癌患者分为3个代谢通路相关的亚组(MPS)，具有不同的临床特征、基因组特征、代谢特征、免疫微环境及对免疫治疗和化疗的敏感性。
基因组突变：MPS1亚组具有较高的PI3K等通路的突变频率，而MPS3亚组具有较高的TP53通路突变频率。
免疫微环境：MPS2亚组具有较多的抗肿瘤免疫细胞浸润，而MPS1亚组具有较高的肿瘤突变负荷，预示对免疫治疗有更好的响应。
化疗敏感性：不同MPS亚组对化疗药物表现出不同的敏感性。
预后预测：基于13个关键代谢基因构建了metagene预后风险模型，可以有效地预测子宫内膜癌患者的预后。
临床应用：该模型有助于区分不同MPS亚组，为子宫内膜癌的个体化治疗提供依据。
总体来说，本研究揭示了子宫内膜癌的代谢异质性，并提出了基于代谢特征的分子分型，为子宫内膜癌的预后预测和治疗提供了新的思路。
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