在医学领域，精准医疗的概念正逐渐成为现实，而机器学习作为其核心工具之一，在癌症治疗中扮演着越来越重要的角色。2024年1月，来自黑龙江中医药大学冯晓玲教授团队的一项系统评价和荟萃分析于Journal of Medical Internet Research期刊正式发表[1]，深入探讨了机器学习在预测卵巢癌患者对铂类药物化疗反应中的应用价值。这项研究不仅为临床医生提供了新的决策支持工具，也为未来的个性化医疗研究奠定了基础。
卵巢癌作为全球妇女健康的主要威胁之一，因其缺乏特异性症状和有效的筛查技术，通常在晚期才被诊断出来。据GLOBOCAN 2020的数据显示，预计到2040年，低和高人类发展指数国家的卵巢癌新病例数将分别增加约96%和19%[2]。目前，卵巢癌的五年生存率不足30%，这主要是由于治疗后的高复发率和死亡率[3]。在治疗策略中，以顺铂或卡铂为基础的化疗是推荐的一线治疗方案，但其效果在不同患者之间存在显著差异。
尽管大多数卵巢癌患者对铂类药物化疗有反应，但部分患者可能会出现耐药。此外，患者对铂类药物的反应通常在完成化疗后才能得知，这给及时调整治疗方案带来了挑战。因此，能够准确预测卵巢癌患者对铂类药物化疗的反应对于制定个性化治疗计划至关重要。目前，尽管出现了多种预测方法，包括突变特征、转录组特征、肿瘤突变负荷和功能性生物标志物，但尚无决定性证据指导卵巢癌患者的精准治疗。
机器学习作为一种在医疗领域日益增长的应用技术，通过算法和数据处理使计算机能够自动学习和提升，特别擅长处理大量复杂和多维的信息，从而提高决策的准确性和效率。在肿瘤学的不同领域，机器学习已被用于识别癌症成像特征、预测癌症复发风险、筛选癌症药物靶点和优化癌症治疗方案。然而，尽管机器学习在卵巢癌治疗反应预测中的应用前景广阔，但不同机器学习方法和变量的预测性能仍然是一个有争议和讨论的话题。本研究旨在填补这一知识空白，通过全面评估现有文献，探讨机器学习在预测卵巢癌患者对铂类药物化疗反应中的潜在价值。
研究团队遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库，筛选出在2023年4月26日前发表的与卵巢癌铂类药物化疗反应预测模型相关的研究。使用Prediction Model Risk of Bias Assessment工具评估纳入文章的偏倚风险，并采用一致性指数（C-index）、敏感性和特异性来评估预测模型的性能。
本研究共检索了1749篇文章，其中19篇文章涉及39个模型符合本研究的入选标准（图1）。这些模型在构建时采用的机器学习方法多样，最常用的建模方法为逻辑回归（16/39，41%）、极端梯度提升（4/39，10%）和支持向量机（SVM）（4/39，10%）。
图1 研究筛选流程图
使用PROBAST对纳入研究进行质量评估，图2总结了39个预测模型的偏倚风险。总体而言，2个模型在研究参与者中的偏倚风险较低，2个模型在预测因子中的偏倚风险较低，4个模型在结果中的偏倚风险较低，没有一个模型在统计分析中的偏倚风险较低。
图2. 所有符合条件的研究的偏倚风险评估
在训练队列中，39个模型的C-index汇总值为0.806（95% CI 0.767-0.846），表明模型整体具有较好的区分能力。在验证队列中，12个模型的C-index汇总值为0.831（95% CI 0.768-0.895），进一步证实了模型的预测效能。
特别值得注意的是，SVM在训练和验证队列中均展现出优异的预测性能，其C-index值分别为0.942（95% CI 0.897-0.988）和0.879（95% CI 0.808-0.949），显示出了在预测卵巢癌患者对铂类药物化疗反应方面的高准确性。
此外，研究还对模型的敏感性和特异性进行了汇总分析。在训练队列中，所有模型的汇总敏感性为0.890（95% CI 0.800-0.950），汇总特异性为0.790（95% CI 0.720-0.840）（图3），这表明模型不仅在识别对铂类药物化疗有反应的患者方面表现出色，同时也能准确识别那些可能无反应的患者。在验证队列中，敏感性和特异性的汇总值分别为0.920（95% CI 0.810-0.970）和0.910（95% CI 0.760-0.970）（图4），进一步证实了模型的高预测准确性。
图3. 敏感性和特异性的荟萃分析——训练集
图4. 敏感性和特异性的荟萃分析——测试集
值得注意的是，研究还进行了亚组分析，以探讨不同因素对模型预测性能的影响（图5）。结果显示，模型类型、卵巢癌的病理类型以及术后是否存在残留肿瘤都是影响预测性能的重要因素。特别是SVM模型，在不同类型的卵巢癌和不同手术结果的患者中均表现出了较高的预测准确性。
图5. 亚组分析的森林图
在残留肿瘤亚组分析中，训练队列中残留肿瘤的C-index值为0.767，非残留肿瘤的C-index值为0.811。在测试集中，残留肿瘤的C-index值为0.719，非残留肿瘤的C-index值为0.889。这表明与非残留肿瘤相比，对于存在残留肿瘤的患者，机器学习模型在预测其对铂类药物化疗的反应时表现更为显著，残留肿瘤可能是影响卵巢癌患者对铂类药物化疗反应的一个关键因素。
研究结果表明，机器学习能够有效预测卵巢癌患者对铂类药物化疗的反应，并可能为后续评分系统的开发或更新提供参考。SVM因其在准确性和相对误差率方面的优异表现而在现有预测模型中显示出最佳的预测性能。此外，研究还强调了特征选择在模型性能中的重要性，并指出结合高通量组学分析和先进机器学习算法可以揭示微观肿瘤细胞形态与分子途径之间的相关性。
同时，研究团队也指出了研究的局限性，包括模型构建中使用的机器学习方法、预测因子和参数的多样性，以及临床环境、患者特征和研究时间的差异性。这些因素可能导致了不同研究之间的高异质性。因此，未来的研究需要通过更高质量、多中心、大规模的临床试验来进一步验证这些发现，并开发出更加精确和可靠的预测工具。
总之，这项系统评价和荟萃分析为卵巢癌的个性化治疗提供了新的视角，强调了机器学习在医疗决策中的重要性。随着技术的不断进步，我们期待未来能够开发出更加精确和可靠的预测工具，以改善卵巢癌患者的治疗效果和生活质量。
[1] Wang Q, Chang Z, Liu X, Wang Y, Feng C, Ping Y, Feng X. Predictive Value of Machine Learning for Platinum Chemotherapy Responses in Ovarian Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. J Med Internet Res. 2024 Jan 22;26:e48527.
[2] Cabasag CJ, Fagan PJ, Ferlay J, Vignat J, Laversanne M, Liu L, van der Aa MA, Bray F, Soerjomataram I. Ovarian cancer today and tomorrow: a global assessment by world region and Human Development Index using GLOBOCAN 2020. Int J Cancer. 2022 Nov 01;151(9):1535–41.
[3] Lheureux S, Gourley C, Vergote I, Oza AM. Epithelial ovarian cancer. Lancet. 2019 Mar 23;393(10177):1240–53.
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