RNA结合蛋白（RBPs）是基因表达调控中的重要参与者。它们通过与RNA的特定结合来调控许多关键的生物学过程，包括RNA剪接、稳定性、定位、编辑和翻译。当RBPs功能出现异常时，可能引发多种疾病，如癌症、自身免疫病和神经退行性疾病。因此，深入了解RBPs与RNA的结合特性不仅能揭示其调控机制，还能为疾病治疗提供新思路。
传统研究RBP与RNA结合的方法（如eCLIP-seq）依赖实验数据，且难以直接解析序列中关键的调控信息。为此，Reformer应运而生。作为一个基于深度学习的工具，Reformer通过分析RNA序列本身的信息，进而预测蛋白质与RNA的结合位置和结合强度。它不依赖复杂的实验数据，而是利用先进的Transformer模型，将预测分辨率提升到单碱基水平，为RNA调控机制研究开辟了新途径。
Reformer的核心优势
无需依赖复杂实验数据：传统方法通常需要RNA序列及二级结构数据作为输入，而Reformer只需要RNA序列本身即可实现高精度预测，大幅降低了研究成本和时间。
高分辨率的结合预测：Reformer能够在单碱基层面解析蛋白质与RNA的结合强度，超越传统方法的二分类能力。
发现隐藏模式：借助Transformer模型的注意力机制，Reformer能自动发现序列中重要的调控模式，包括结合位点的上下文信息和潜在的关键基序。
应用场景一：高分辨率的结合预测
Reformer的核心能力是预测蛋白质与RNA的结合强度，其输入仅需RNA序列即可完成。通过多层Transformer结构，Reformer可以分析序列中的每个碱基，预测它与蛋白质的结合强度。
在验证过程中，研究人员使用了eCLIP-seq数据对Reformer进行评估。结果显示，Reformer的预测结果在单碱基分辨率上与实验数据高度一致，并优于现有的深度学习模型，如DeepBind和HDRNet。这种高精度预测对于研究蛋白质与RNA的动态调控机制具有重要意义。例如，在研究RNA的剪接调控时，Reformer可以帮助科学家精确定位可能受影响的结合区域，从而更高效地设计后续实验。
应用场景二：基序发现与特征解析
基序（Motif）是RNA序列中重要的模式，通常决定了蛋白质与RNA的结合特性。然而，传统方法受限于数据分辨率和分析手段，无法全面揭示序列中的关键基序。
Reformer通过分析高注意力区域的序列模式，能够识别出已知的经典基序，同时还发现了许多未被传统方法检测到的新基序。这些基序可能位于结合位点附近，也可能出现在远离结合位点的上下文区域，但它们对于RNA调控的功能同样重要。例如，Reformer发现了一些与RNA剪接直接相关的基序，并揭示了这些基序如何与特定RBPs相互作用。科学家可以利用这些信息更好地理解RNA剪接过程的分子机制，为疾病研究提供新线索。
应用场景三：基序构建与整合
在发现关键基序的基础上，Reformer还可以通过对高注意力区域的分析，整合出完整的结合模式。这些模式可以用来解释不同RNA结合蛋白的调控规则。
例如，在某些实验中，Reformer成功重建了经典基序“GCCAA”，并进一步展示了不同RBPs对该基序的结合偏好。这不仅帮助科学家理解RBPs的调控方式，还为设计实验研究RNA调控功能提供了新的工具。
应用场景四：突变效应预测
RNA中的突变可能显著影响蛋白质的结合，从而干扰正常的基因调控过程，甚至导致疾病。Reformer能够通过模拟突变前后的结合强度变化，评估突变对RNA调控的影响。
例如，研究人员利用Reformer分析了与BRCA1和NF1相关的致病突变。这些突变被预测为会显著降低RNA结合蛋白的结合强度，从而破坏正常的调控功能。这一预测得到了实验验证，为筛选疾病相关的关键突变提供了强有力的支持。
此外，Reformer的突变效应预测还可用于优先筛选可能影响RNA功能的罕见突变，帮助科学家更高效地设计实验，验证这些突变是否与疾病相关。
