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编辑 | 白菜叶
在《Science》杂志发表的一项新研究中，比利时的一个研究小组探索了控制基因活动的基因开关如何定义不同物种的脑细胞类型。
他们用人类、小鼠和鸡的大脑数据训练了深度学习模型，发现虽然某些细胞类型在经过数百万年的进化后在鸟类和哺乳动物之间得到了高度保守，但其他细胞类型却以不同的方式进化。
这些发现不仅为大脑进化提供了新的见解，还为研究基因调控如何塑造不同细胞类型、跨物种或不同疾病状态提供了强有力的工具。
该研究以「Enhancer-driven cell type comparison reveals similarities between the mammalian and bird pallium」为题，于 2025 年 2 月 14 日发布在《Science》。
我们的大脑，乃至整个身体，都是由许多不同类型的细胞组成的。虽然它们共享相同的 DNA，但所有这些细胞类型都有自己的形状和功能。
每种细胞类型的不同之处是一个复杂的谜题，研究人员几十年来一直在试图从充当开关的短 DNA 序列中解开谜团，这些序列控制着哪些基因被打开或关闭。
这些开关的精细调节确保每种脑细胞都能使用来自基因组的正确遗传指令来发挥其独特作用。科学家将这些基因开关的独特模式称为调控代码。
VIB Center for AI & Computational Biology 和 VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research 的 Stein Aerts 教授，他的团队研究了这种调控代码的基本原理，以及它如何影响癌症或脑部疾病等疾病。
他们开发了新的深度学习方法，用来理解从成千上万个单个细胞中收集的大量基因调控信息。
「使用 DNA 序列代码的深度学习模型极大地帮助我们识别了不同细胞类型的调控机制。」Aerts 解释道，「现在，我们想探索这种调控代码是否也能告诉我们这些细胞类型是如何在物种间保守的。」
大脑就是一个与此问题高度相关的示例。尽管哺乳动物和鸟类的大脑有着共同的发育轨迹，但它们的神经解剖结构却截然不同。Aerts 团队现已应用深度学习模型来评估现有的差异和相似之处是否反映在共同或不同的监管代码中。
研究进化的工具
Nikolai Hecker 和 Niklas Kempynck 分别是 Aerts 实验室的博士后和博士生，他们开发并实施了机器学习模型，以描述和比较人类、小鼠和鸡脑中不同类型的细胞，涵盖了约 3.2 亿年的进化过程。
图示：鸟类和哺乳动物端脑调控代码之间的对应关系暗示了祖先的保护。（来源：论文）
但在真正进行比较之前，他们首先必须更好地了解鸡脑的细胞类型组成。为了表征和比较哺乳动物和鸟类大脑皮层中脑细胞类型的增强子代码，该团队生成了鸡端脑的单细胞多组学 (scMultiome) 和空间解析转录组学数据。
作为绘制物种间细胞类型相似性的基线，他们比较了人类、小鼠和鸡端脑细胞类型的转录组。然后，他们使用可变染色质可及性作为代理来识别潜在的基因组增强子区域并评估其细胞类型特异性。
接下来，研究人员在这些区域上训练了基于序列的深度学习模型，以推断人类、小鼠和鸡端脑细胞类型特异性增强子代码。
「我们的研究展示了我们如何使用深度学习根据其调控代码来表征和比较不同类型的细胞。」Hecker 解释道，「我们可以利用这些代码来比较不同物种的基因组，确定哪些调控代码在进化过程中得以保留，并深入了解细胞类型是如何进化的。」
鸡端脑的兴奋性神经元明显定位于皮质神经解剖区域，包括中皮质、内皮质、超皮质和巢皮质。根据转录组和增强子代码比较，非神经元和 γ-氨基丁酸介导（GABAergic）细胞类型在鸟类和哺乳动物中表现出高度相似性，这反映在这些细胞类型的保守 TF 组合上。
另一方面，哺乳动物和鸟类大脑皮层中兴奋性神经元的增强子代码表现出更高的分化程度。这些匹配仅部分符合现有的基于发育轨迹和脑回路的脊椎动物大脑皮层细胞类型同源性的进化模型。
研究小组发现，尽管鸟类和哺乳动物之间某些调节细胞类型的代码高度保守，但其他类型的代码却以不同的方式进化。值得注意的是，某些鸟类神经元的调节代码与哺乳动物新皮层深层神经元的调节代码相似。
「直接查看调控代码具有显著的优势。」Kempynck 补充道，「它可以告诉我们哪些调控原则是跨物种共享的，即使 DNA 序列本身发生了变化。」
这些调控信息不仅有助于理解进化，还非常有用。在之前的研究中，Aerts 团队已经证实，哺乳动物和斑马鱼之间保留了黑色素瘤（皮肤癌）细胞状态的调控代码。他们还发现了黑色素瘤患者基因组中的变异。
当前研究中提出的脑细胞类型模型为研究基因组变异的影响及其与心理或认知特征和障碍的关联提供了有用的工具。
Aerts 表示：「最终，学习基因组调控代码的模型有可能筛选基因组并研究任何物种中特定细胞类型或细胞状态的存在与否。这将成为研究和更好地了解疾病的有力工具。」
Aerts 团队已经在两个方面应用他们的模型。他说：「通过与动物园科学和野生动物救援中心合作，我们现在正在将我们的进化模型扩展到更多动物的大脑：从不同类型的鱼到鹿、刺猬和水豚。与此同时，我们还在探索这些人工智能模型如何帮助揭示与帕金森病相关的遗传变异。」
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3957
相关报道：https://phys.org/news/2025-02-deep-view-million-years-brain.html
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