IF=17.0！复旦大学团队蛋白组学+机器学习发表Nature子刊

疾病是一个动态过程，在进行早期生物标志物的分析时，一定要对疾病机制进行动态轨迹分析，才能避免我们的研究仅仅停留在“相关性”上。

帕金森病（PD），是最常见的运动障碍。其有一个漫长的前驱期，只有当相当比例的受影响神经元已经退化时，PD 的临床体征和症状才会出现。在这个漫长的阶段，并不会出现任何症状，只有生物标志物才能在正式诊断之前提供对疾病的洞察。

4月5日，复旦大学研究团队在Nature子刊《Nature Aging》（IF=17.0）上发表研究论文，聚焦帕金森病（PD）早期病理机制与生物标志物开发，采用“蛋白筛选-功能解析-时序建模-临床关联-因果验证-预测建模”的系统性框架，首次揭示了PD脂质代谢异常等前驱病理特征。

该研究思路清晰、方法多维，形成了从机制探索到临床应用的完整证据链，方法创新性很强！

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其早期病理生理机制尚不明确，且缺乏有效的早期诊断标志物。现有研究多集中于有症状患者，而疾病的无症状阶段（前驱期）的蛋白质组动态变化尚未被充分揭示。此外，多数蛋白质组学研究为横断面设计，难以捕捉疾病发展的时间序列变化。

本研究利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模血浆蛋白质组数据（Olink平台检测2,920种蛋白质）和长期随访（中位14.45年），旨在揭示PD发病前15年的血浆蛋白质动态变化，识别潜在生物标志物，并探索其与PD前驱症状、脑结构及遗传机制的关联。

首先使用Cox比例风险模型，调整年龄、性别、种族等混杂因素，分析2,920种血浆蛋白质与PD发病风险的关联。

通过Bonferroni校正（P<1.71×10⁻⁵）筛选显著关联的蛋白质。

从数据中可以看到全随访期、5年内及5年后的蛋白质关联结果。ITGAV、BAG3等蛋白在多个时间段均显著。

HR<1表示保护效应（如ITGAV水平升高与风险降低相关），HR>1为风险效应（如NEFL水平升高与风险增加相关）。

结论：

🟣鉴定出38个与PD显著相关的蛋白质（如ITGAV、HNMT、ITGAM），其中6个（如BAG3、CLEC10A）在外部队列（PPMI）中验证。

🟣ITGAV的关联最强（HR=0.11, P=6.90×10⁻²⁴），其水平升高显著降低PD风险。

使用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络，通过GO和Reactome富集分析揭示生物学通路，解析PD相关蛋白质的生物学功能及协同作用机制。

结论：

🟣蛋白质分为6类功能模块，包括免疫反应（如ITGAM）、细胞外基质组织（如ITGAV）、神经分泌（如VGF）。

🟣脂质代谢和TGF-β信号通路在长期风险中富集，多巴胺代谢在短期风险中显著。

🟣免疫和代谢通路异常提示PD早期外周病理可能通过炎症和代谢失调驱动中枢神经退变。

LOESS适合非参数时间趋势分析，可以揭示蛋白质动态变化模式。作者使用LOESS平滑模型，分析了PD诊断前15年的蛋白质Z值变化，定义异常阈值（|Z|≥0.3）。

结论：

🟣HPGDS（脂质代谢相关）在诊断前15年即异常降低，并持续至发病。

🟣BAG3、ITGAV在诊断前12年开始下降，而NEFL（神经丝轻链）在诊断前5年显著升高。

🟣脂质代谢异常最早出现，神经退变标志物（如NEFL）后期升高，提示PD病理的时序演变。

为了验证蛋白质的临床意义及脑病理关联，作者通过Cox模型评估蛋白质与前驱症状（如RBD、便秘）的关联；线性回归模型分析蛋白质与脑结构体积/厚度的关联。

结论：

🟣ITGAM与RBD风险正相关，与便秘风险负相关；ITGAV降低尿失禁风险。

🟣ITGA11、HPGDS与海马旁回厚度正相关。

🟣外周蛋白质变化与前驱症状及脑萎缩相关，支持“肠-脑轴”和神经炎症假说。

使用cis-pQTL作为工具变量，孟德尔随机化（MR） 分析蛋白质与PD的因果关系，可解决反向因果关系。

机器学习（LightGBM）构建16蛋白质+人口学的预测模型，通过整合多变量优化预测性能。

结论：

🟣ITGAM和EGFR可能为PD的因果风险因素。

🟣模型AUC=0.887（5年内预测），优于纯人口学模型（AUC=0.752）。外部验证（PPMI）AUC=0.802，NEFL、VGF和PEPD为关键预测因子。

🟣整合蛋白质和人口学特征显著提升预测效能，NEFL为最强预测因子（SHAP值最高）。

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