近日，南京大学谢代前教授/周燕子副教授研究团队将机器学习势与传统分子力场相结合（ML/MM）来加速QM/MM动力学模拟。这一方法在计算酶催化反应能垒方面展现出高效性和准确性，并且势能面的可迁移性使得快速预测酶突变体的活性成为了可能。
基于量子力学（QM）和经典力学（MM）的动力学模拟方法（QM/MM-MD）结合增强采样能够精确计算酶催化反应的自由能能垒，进而预测酶的活性，为酶的设计与改造提供理论支持。但在实际应用中，由于每一步动力学模拟都需要进行昂贵的QM计算，QM子体系通常被限制在几十个原子，模拟时长也被限制在皮秒级别，这严重地影响了QM/MM-MD方法在酶催化反应中的应用。
研究团队在前期工作中（J. Chem. Theory Comput. 2023, 19, 1157–1169），发展了在力学嵌入（ME）方案下构建QM/MM体系的机器学习势的方法。该方法首先训练气相中QM子体系的势能面以及电荷面，并通过力学嵌入（ME）方案处理QM/MM间的静电相互作用，最后通过加权热力学微扰方法（wTP）将在ME方案中获得的自由能曲线校正到静电嵌入（EE）方案。该方法能精准再现溶液反应的B3LYP/MM-MD的自由能曲线，且计算速度提高了30-60倍。在本工作中，研究者进一步将研究体系拓展到酶催化反应领域，结合递归嵌入原子神经网络（REANN）与静电均衡原理来拟合势能面与电荷面，用于研究阿司匹林酰化环氧合酶（COX）的反应机制。神经网络的描述符仅包含QM原子的坐标，使得势能的学习过程简单高效。并且势能面是在气相中构建的，不依赖于MM环境，具有可迁移性。
图1. 神经网络结合经典分子力场计算QM/MM体系总静电能的示意图。图片来源：J. Chem. Theory Comput.
研究团队基于COX-1亚型与COX-2亚型的动力学模拟轨迹构建了环氧合酶酰化反应的势能面与电荷面，在神经网络训练过程中完全未使用COX-2的R513A突变体的任何信息。但该方法仍旧可以精确地再现R513A的B3LYP/MM-MD的自由能曲线，能垒误差控制在0.5 kcal/mol以内，同时动力学模拟速度提高约80倍。这一研究成果为结合理论计算构建突变体库，实现高通量的虚拟筛选提供了一种可行的途径。
图2. (a) 阿司匹林酰化环氧合酶的机理; (b) COX-1与COX-2亚型在活性中心附近的构型对比; (c) R513A体系的自由能曲线。图片来源：J. Chem. Theory Comput.
这一成果已在美国化学会旗下的物理化学领域学术期刊J. Chem. Theory Comput.上发表。文章的第一作者是南京大学化学化工学院博士生沙新虎，周燕子副教授为通讯作者。
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Modeling Enzyme Reaction and Mutation by Direct Machine Learning/Molecular Mechanics Simulations
Xinhu Sha, Zhuo Chen, Daiqian Xie, and Yanzi Zhou*
J. Chem. Theory Comput. 2025, 21, 4335–4346, DOI: 10.1021/acs.jctc.5c00149
导师介绍
谢代前
