2025年6月11日，大连理工大学以《DeePEST-OS: A Generic Machine Learning Potential for Accelerating Transition State Search in Organic Synthesis》为题，在ChemRxiv（https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/684161351a8f9bdab5d606ae）上预发表了机器学习势函数领域的最新研究进展。
在有机合成领域，精准解析过渡态结构与反应势垒是理解反应动力学的关键，但传统密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算成本高、耗时长，限制了大规模反应机制研究。对此，本研究提出了一种适用于有机合成的通用反应机器学习势函数模型——DeePEST-OS (Deep learning-based molecular Potential Energy Surface prediction Tool for Organic Synthesis)，建模方法如图1所示。该模型基于高精度ωB97M-V/def2-TZVP计算方法，可实现涵盖10种化学元素（C、H、O、N、P、S、F、Cl、Br、I）的有机合成过渡态搜索，在保持DFT计算精度的情况下（能量MAE=0.266 kcal/mol、力MAE=0.380 kcal/(mol·Å)），计算速度提高超1000倍。此外，DeePEST-OS模型可评估过渡态构象异构体的能量大小，并可集成逆合成规划算法，可实现高效精准预测药物逆合成路线的反应势能面的目标。
DeePEST-OS模型基于一个全新海量反应数据库DORTS（Database of Organic Reaction Transition States）进行训练。与目前主流的Transition1x反应数据库相比，DORTS数据库在化学元素种类、反应类型、反应数量和DFT计算水平上都实现了突破，如表1所示。DORTS中的反应来源于有机化学经典教材《March高等有机化学》，涵盖了有机合成领域常见的化学反应。反应过程中的分子构象经过渡态搜索、IRC（Intrinsic Reaction Coordinate）计算、简正模采样获得。DORTS的化学空间基本覆盖了Transition1x，如图2所示。
表1 DORTS数据库对比Transition1x数据库
DeePEST-OS模型结合了Δ-learning策略与高阶等变消息传递神经网络MACE架构，实现了较高的预测精度与效率，如图3所示。DeePEST-OS的能量MAE为0.266 kcal/mol，力MAE为0.380 kcal/(mol·Å)。在消融实验中，若去掉Δ-learning模块，MAE为1.112 kcal/mol，力MAE为0.819 kcal/(mol·Å)，精度大幅下降。若使用其他模型架构（如PaiNN），MAE为2.948 kcal/mol，力MAE为3.485 kcal/(mol·Å)，精度大幅下降。在苯酚硝化反应的测试中，DeePEST-OS在单核CPU上的过渡态搜索耗时仅为9.3秒，而DFT方法需要8051秒，速度提高近千倍。此外，DeePEST-OS在保持高效的同时，还能确保三维结构几何精度。关键结构参数分析表明，DeePEST-OS重建的IRC路径中N-O键长与N-C-H键角的演变趋势，与DFT基准的结构偏差显著小于半经验量子化学方法（GFN2-xTB）方法，展现出“既快又好”的独特优势。
DeePEST-OS模型与近期同类型模型（React-OT）对比如表2所示。
在有机药物分子的研究与开发中，硫、磷以及卤素元素的应用极为广泛。这些元素在增强药物分子的稳定性、生物利用度以及治疗效果等方面具有不可替代的作用。然而，对于现有的React-OT模型（以及2025.6.16发表的DPA-3-DF模型）而言，它们在处理含这些关键元素的化学反应时存在显著局限性，主要原因在于它们使用的反应数据集仅涉及C、H、O、N四种元素。
在计算精度和效率方面，DeePEST-OS模型的优势更加明显。使用相同的数据进行训练和测试（transition1x数据库中9000个反应进行模型训练，其余1073个反应进行外部测试评估），DeePEST-OS在几何结构预测精度和能量计算误差上均优于React-OT模型。此外，DeePEST-OS进行过渡态搜索并计算势垒，在单CPU核上平均每个分子仅需3.4秒即可，而React-OT搜索过渡态则平均每个分子需要V100 GPU 5.8秒，计算势垒则额外平均每个分子需要单核CPU 93.9秒，效率差异一目了然。
此外，DeePEST-OS能与构象搜索软件（如本团队研发的GENConf软件）联用，精准确定最稳定的过渡态构象异构体，而React-OT模型无法搜索能量最小过渡态构象，如图4所示。通过这种联用，DeePEST-OS可以更高效地探索过渡态构象空间，有助于提高反应动力学模型预测精度。
DeePEST-OS模型可与逆合成规划算法集成，应用于药物逆合成路线的反应势能面预测，从而评估合成路线的反应动力学速率。以扎托司琼（Zatosetron）药物为例，本研究使用课题组自主研发的RetroSynX逆合成规划软件，设计了Zatosetron合成路线，进一步使用DeePEST-OS精准筛选最稳定中间体/过渡态构象并计算基元反应能垒，如图5所示。数据显示，数据显示，DeePEST-OS在完整反应路径中保持平均几何结构偏差（RMSD）0.16 Å、反应能垒绝对误差（ΔETS） 0.43 kcal/mol的卓越精度，相较GFN2-xTB方法实现数量级提升。更重要的是，在预测TS_3rd_2/TS_4th（涉及51个原子）等超越DORTS数据库中原子数最多的分子以及React_3rd_b这种数据库中不存在的几何结构时，模型展现出超越训练数据记忆的化学推理能力，通过原子作用模式自主解析成功预测未见过渡态结构，为突破计算化学数据边界提供了智能解决方案。这一成果不仅彰显了DeePEST-OS在处理复杂有机合成路径方面的强大能力，更凸显了其在反应类型和复杂度上的独特优势。在该案例中，React-OT和DPA-3-DF模型受化学元素种类限制而无法适用。
图 5. DeePEST-OS应用于Zatosetron药物逆合成路线反应势能面预测
DeePEST-OS凭借其全面的数据库、卓越的模型精度和高效的计算能力，为有机药物分子的研究与开发提供了强大的支持。它不仅能够处理复杂的化学反应体系，还能显著提升研究效率，为化学研究和工业应用带来前所未有的便利和优势。未来进一步通过融合主动学习与预训练-微调策略，降低数据构建成本，有望建立更强大的“量子精度-高通量筛选”协同新范式，推动合成化学向智能化设计时代大步迈进，为科学研究和工业应用插上智能化的翅膀，开启化学研究的新纪元。
该论文第一作者为大连理工大学化工学院，任凯派博士生和唐坤博士生。
通讯作者为大连理工大学化工学院，刘奇磊副教授。个人主页：https://faculty.dlut.edu.cn/liuqilei/zh_CN/index.htm。
Ren K, Tang K, Zhao Y, Zhang L, Du J, Meng Q, et al. DeePEST-OS: A Generic Machine Learning Potential for Accelerating Transition State Search in Organic Synthesis. ChemRxiv. 2025; doi:10.26434/chemrxiv-2025-mzz6w This content is a preprint and has not been peer-reviewed.
