前沿探索 | 评估 TIGIT 作为一线胃、胃食管交界部和食管腺癌靶标的真实世界分析

胃食管腺癌（GEA）是胃、胃食管交界部和食管腺癌的总称。据统计，GEA 每年有超过一百万新诊断病例，是癌症相关死亡的第四大原因^[1]。大多数患者确诊时已为晚期，标准化疗反应率为 20%～40%，中位总生存期仅为 10～12 个月^[2]。

近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了程序性死亡受体 1（PD-1）免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗胃食管腺癌^[3]。然而，该治疗方法只在特定亚型患者中有效，许多患者获益有限，仍需探索新的治疗策略。T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白（TIGIT）在胃食管腺癌中过表达，是一个潜在的抗肿瘤 ICI 靶标。临床前研究显示，阻断 TIGIT 能够增强抗肿瘤免疫性，且将抗 TIGIT 抗体与 PD-1/PD-L1 抗体联用能够促进效应 T 细胞（Teff）的增殖和功能，联合治疗策略在 GEA 相关临床试验中展现出喜人效果^[4,5]。对此，2025 年 ASCO 会议上公布的一项研究^[6]分析了 PD-L1、Teff 和 TIGIT RNA 表达水平与 GEA 一线治疗实际疗效的相关性。「丁香园肿瘤时间」特整理该研究相关要点，以期为临床实践提供指导。

研究介绍：TIGIT 及其他相关蛋白编码基因的表达水平与患者一线治疗持续时间和总生存期是否相关？

研究设计

该研究从 Tempus AI 公司的临床基因组数据库中纳入转移性 GEA 患者的去标识化真实世界数据。分析对象为具有纵向临床数据和活检标本（全转录组 RNA 测序、648 基因 panel DNA 测序及 PD-L1 免疫组化检测）的患者。比较 TIGIT 与 Teff 基因集（CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES 和 PRF1 的几何平均值）的基因表达，并对其进行 Wilcoxon 检验、Kruskal-Wallis 检验及 Spearman 相关性分析。采用 Kaplan-Meier 法评估真实世界中一线 ICI 联合化疗或单纯化疗治疗后GEA 患者至下次治疗或死亡时间（rwTTNTD；最长随访 24 个月），并按 TIGIT、Teff 基因集及经 Teff 基因集标准化的 TIGIT 表达水平（高[≥中位数] vs 低[

研究结果

研究共纳入 545 例 GEA 患者的数据，其中 50 例接受一线 ICI 联合化疗，124 例接受一线单纯化疗。TIGIT 表达水平与 Teff 基因集（R=0.80，P<0.001）和 FOXP3（R=0.78，P<0.001）表达的相关性最高，其次为 CD274（PD-L1）（R=0.57，P<0.001）（图 1）。

图 1 基因表达关系

TIGIT 表达及 Teff 基因集表达均与 PD-L1 综合阳性评分（CPS）呈正相关（P<0.001），但经 Teff 水平标准化的 TIGIT 表达水平则与其无显著相关性（P>0.05）（图 2）。

图 2 PD-L1 综合阳性评分（CPS）与下列指标的相关性分析：（A） TIGIT 表达（B） Teff 基因集表达（C）经 Teff 基因集标准化的 TIGIT 表达

肝转移灶活检组织通常对 ICI 反应较差，其免疫特征评分（包括 B 细胞特征评分和炎症特征评分）较胃原发肿瘤活检组织显著降低（P<0.001）（图 3）。

图 3 不同肿瘤活检部位的免疫基因特征评分

在 ICI+ 化疗组中，TIGIT 高表达与低表达（图 4A）以及 Teff 基因集高表达与低表达（图 4B）的患者相比，TTNTD 呈现延长趋势，但这一现象在化疗组中未观察到。当 TIGIT 表达经 Teff 水平标准化后，ICI+ 化疗组中 TIGIT 高表达与低表达患者间的 TTNTD 差异消失（图 4C）。

图 4 TIGIT 及 Teff 基因集高表达与低表达患者的 TTNTD 比较

研究结论

在 GEA 中，TIGIT 表达与 FOXP3 及 Teff 基因集表达呈高度正相关。TIGIT 高表达患者 rwTTNTD 的改善，可能源于这些患者同时存在的 Teff 高表达特征。当 TIGIT 表达水平经 Teff 标准化校正后，TIGIT 高表达患者的额外获益消失。对于尚未接受过治疗的全身转移性 GEA 患者，联合使用靶向 TIGIT 的药物和靶向 PD-1 的药物可能使其获益。

同时阻断 TIGIT 和 PD-1，可显著增强 T 细胞活化

TIGIT 通常与 PD-1 在各种 T 细胞上共同表达。 TIGIT 是 PD-1+ CD8+ T 细胞上最常见的共表达免疫检查点受体^[7]。既往有研究发现 TIGIT 表达与 CD8+ T 细胞的浸润以及这些细胞上 PD-1 的表达密切相关^[8]。

PD-1 和 TIGIT 均为 T 细胞抑制受体，通过调控共刺激受体活性发挥免疫调节作用。研究表明，PD-1 通过其含 ITIM 结构域的胞内段（ICD）抑制 CD226 和 CD28 的磷酸化，而 TIGIT 则通过阻断 CD226 与配体PVR的相互作用来抑制信号传导^[9]。作为抗肿瘤免疫的关键介质^[10]，CD226 的完全功能恢复需要同时阻断 PD-1 和 TIGIT，这为联合靶向治疗提供了机制依据。

除上述机制外，TIGIT 和 PD-1 还通过阻断双重抑制信号，解除 T 细胞耗竭；调节免疫细胞亚群，改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态等多重机制来增强抗肿瘤免疫^[11-13]。

自从 2009 年被发现以来，TIGIT 成为备受瞩目的新型免疫抑制性受体之一，多家药企积极布局，但相关临床研究却屡屡受挫，并不顺利，目前全球范围内尚无针对 TIGIT 靶点的药物获批上市。单靶点治疗折戟后，联合 PD-1 的双免疫疗法展现出了一定希望，多项 TIGIT 联合 PD-1 抑制剂的 III 期临床试验正在进行中，未来研究结果的公布有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破，为患者提供更有效的治疗选择。

小结

本研究发现了在 GEA 中， TIGIT 表达与效应 T 细胞及 PD-L1 高度相关。在 PD-1 抑制剂联合化疗组中，TIGIT 高表达患者疗效更优，这一获益可能源于 Teff 的高活性；提示在转移性 GEA 患者中，当与 PD-1 联合抑制时，TIGIT 是有具潜力的免疫抑制性受体靶点。未来还需要在更大的人群队列中验证上述发现。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

文章审批号：CN-163643，有效期至 2026-07-11

内容审核：Kiki

项目审核：刘瑞子

参考文献

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[4]Zhang Q, et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nat Immunol. 2018;19(7):723-732.

[5]Kim SH, et al. AdvanTIG-105: A phase 1b dose-expansion study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) with chemotherapy (chemo) in patients (pts) with stage IV gastric/gastroesophageal adenocarcinoma (GC/GEJC).J Clin Oncol.2023;41:4028.

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