糖尿病足溃疡是糖尿病的严重并发症，以持续性炎症、组织修复障碍为典型特征，cGAS-STING固有免疫通路异常激活是其重要致病诱因。创面微环境富含蛋白酶，在此环境下实现精准免疫调控存在巨大难点：治疗药物既需要在创面局部长效留存，又要能够响应病理信号按需释放。
2026年8月7日，上海交通大学李大涛、王旭东、海军军医大学李翔、佐治亚理工学院与埃默里大学Louis D. Zhang共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“AI Designed Conformation Locking Peptides Target STING to Restore Diabetic Wound Healing
”的研究论文。本研究构建一套人工智能结合生物材料的一体化糖尿病创面修复方案，将生成式人工智能辅助多肽筛选技术与微环境响应型局部药物递送体系相结合。本研究整合RFDiffusion、ProteinMPNN与AlphaFold2-multimer搭建基于蛋白结构的深度学习筛选流程，得到构象锁定多肽SCP-1，该多肽可稳定STING的非活性二聚体构象。为推动该多肽临床转化，研究将SCP-1负载至双重响应水凝胶（Gel-SCP-1）；该水凝胶可在创面原位成胶，并能被MMP-9触发释放多肽。Gel-SCP-1可抑制STING-TBK1-IRF3信号通路，减轻炎症反应与氧化应激，诱导巨噬细胞向修复型极化，并提升血管生成能力。在db/db糖尿病小鼠全层皮肤缺损创面模型中，Gel-SCP-1可显著加快创面愈合速度、改善组织再生水平，促进上皮再形成与胶原重塑。上述研究结果构建了“人工智能-生物材料”全新治疗范式，为糖尿病慢性创面提供精准免疫再生治疗新方案。
糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病致残性最强、治疗成本最高的并发症之一，常诱发创面感染、截肢与长期肢体功能障碍。急性创面可通过炎症、增殖、重塑有序级联反应完成修复，而糖尿病创面通常停滞于慢性炎症状态。氧化应激加剧、蛋白酶大量分泌、血管生成障碍、炎症消退机制缺陷共同构成恶劣创面微环境，持续维持非消退性炎症。该修复受阻的标志性特征是巨噬细胞无法从促炎M1型向修复M2型转换，持续释放细胞因子、加重组织损伤，使组织再生进程停滞。因此，能够重塑免疫微环境、促进炎症消退的治疗策略，是打破糖尿病创面难愈恶性循环的关键。大量研究证实，环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）通路异常激活，是代谢性疾病与组织损伤模型中无菌性炎症的核心驱动因素。胞质DNA被识别后，STING激活下游TBK1/IRF3信号轴，大幅促进炎症因子分泌与活性氧（ROS）生成⁷，进一步加重氧化损伤，使巨噬细胞长期维持促炎M1主导表型。在糖尿病创面中，这种持续性固有免疫活化阻断炎症向修复阶段过渡，最终抑制上皮再生、胞外基质重塑与新生血管形成。以上病理特征说明STING是糖尿病创面修复极具潜力的治疗靶点。但在该场景下实现有效的STING调控存在两大难点：第一，STING的功能调控界面依赖蛋白构象变化，属于蛋白互作区域，传统小分子药物难以靶向；第二，即便获得有效抑制剂，也很难在糖尿病创面维持稳定药效——创面空间异质性强、富含蛋白酶、力学环境动态波动，药物需要实现局部滞留、并随病理进程匹配释放。多肽筛选面临的挑战更为突出。噬菌体展示、mRNA展示、高通量文库筛选等传统手段仅能在海量随机序列中筛选，需多轮实验富集才能得到候选分子。这类方法适用于靶向蛋白经典结合口袋，但很难筛选出可特异性稳定STING非活性构象的多肽。与之相反，生成式深度学习算法逆向设计分子：以明确的靶蛋白功能构象为起点，构建可互补结合的多肽主链骨架，再预测能稳定该骨架的氨基酸序列。该模式将构象选择性前置为设计约束，而非后期筛选的偶然结果。STING活化依赖大范围构象重排，因此这套人工智能辅助策略可高效筛选构象锁定型多肽抑制剂，弥补传统筛选手段的短板。图形摘要（摘自Advanced Science ）
本研究构建一套适用于糖尿病创面精准免疫再生治疗的AI-生物材料整合方案：首先采用基于蛋白结构的生成式AI流程，筛选可锁定STING非活性构象的抑制多肽SCP-1；再将SCP-1复合至双重响应水凝胶Gel-SCP-1，实现局部、微环境可控递送。随后在体外、体内多模型中系统评价该递送体系的材料特性与生物学功效。Gel-SCP-1理化性质优良、生物相容性好，可响应MMP酶切释放多肽；同时有效阻断STING介导炎症信号、降低氧化应激、诱导修复型巨噬细胞极化、促进血管新生。在糖尿病小鼠模型中，多重协同作用显著加速创面闭合，改善组织再生，促进上皮完整覆盖与胞外基质重塑。综上，本研究搭建一套通用性强的技术框架：依托生成式AI筛选构象选择性多肽配体，联合病灶自适应生物材料递送系统；证明该策略可精准纠正固有免疫紊乱，为慢性创面治疗提供全新思路。
https://doi.org/10.1002/advs.76849内容为【iNature】公众号原创，
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