肝细胞癌（HCC）总体预后较差，复发和转移是影响患者生存的主要因素。传统TNM、BCLC及CLIP等分期系统在个体化预后评估和免疫治疗获益人群筛选方面仍存在局限。围绕这一问题，首都医科大学附属北京地坛医院杨志云教授团队开展了系列研究，完成了两项机器学习研究，进一步开展了可溶性CTLA-4（sCTLA-4）预测效能的相关综述，探讨了免疫检查点在肿瘤进展及治疗应答中的重要作用。
两项机器学习研究：免疫指标参与肝癌预后评估
为回答“如何把免疫指标融入临床决策”，团队前期基于北京地坛医院HCC住院患者开展了系列研究：一项于2020年发表于Hepatology International（《国际肝脏病学》），纳入
2008—2016年首诊的2117例HBV相关HCC患者，按7:3分为训练队列（1480例）与验证队列（637例）；另一项于2021年发表于Cancer Immunology Research（《癌症免疫学研究》），纳入2016—2018年住院患者，设训练集（136例）、验证集1（56例）与独立验证集2（105例）。
两项研究各有侧重，前者以Cox回归筛选
1年无进展生存（PFS）的独立影响因素，再构建人工神经网络（ANNs）模型，免疫信息仅来自CD4+ T细胞计数这类常规可及的粗粒度参数（表1）；后者则在治疗前采集外周血、以流式细胞术检测CD4+、CD8+ T细胞各分化亚群及表面检查点分子，用梯度提升生存（GBS）算法构建20特征模型——1项临床特征、14项实验室参数与5项T细胞功能参数。
效能上两者互为补充。ANNs模型预测1年
PFS的AUROC达0.866（95%CI 0.848–0.884）、1年OS为0.877，均显著高于TNM、BCLC、Okuda、CLIP、CUPI、JIS、ALBI等传统分期（p<0.0001）；高危组PFS与OS
风险比分别为26.42（18.74–37.25）与11.26（9.11–13.93）。GBS模型风险评分的C-index在训练集、验证集1与独立验证集2分别为0.844、0.827、0.806（表2），可将患者区分为高、中、低危三组；按Child-Pugh、BCLC与值得注意的是，两项研究均提示免疫指标在肝癌预后及进展中的重要临床价值；但是免疫状态与肿瘤负荷需要结合分析，单一指标难以全面反映患者预后。
综述：可溶性CTLA-4
，一个情境依赖的免疫检查点
日前，该团队在 Frontiers in Immunology 发表题为 “Soluble CTLA-4 as a context-dependent immune checkpoint: biology, biomarker potential, and therapeutic implications” 的综述，系统梳理了可溶性CTLA-4（sCTLA-4）的生成机制、免疫调节功能及其在肿瘤诊疗中的潜在应用价值。
从何而来？CTLA-4不仅存在于细胞膜表面，还可通过可变剪接产生可溶性亚型sCTLA-4。该分子保留了与CD80/CD86结合的能力，却缺少跨膜结构，因此能够分泌至细胞外发挥作用。sCTLA-4主要来源于调节性T细胞及活化的常规T细胞，其表达受到遗传背景、表观遗传修饰和肿瘤微环境等因素影响。研究还发现，部分肿瘤上皮细胞能够表达sCTLA-4，提示肿瘤细胞可能通过分泌该分子参与免疫逃逸。
有何功能？sCTLA-4竞争性结合CD80/CD86，减少CD28共刺激信号，从而抑制T细胞活化。临床前研究还发现，它能够抑制Th1分化及CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，并促进M2样巨噬细胞聚集。此外，sCTLA-4可与可溶性PD-L1等分子共同参与免疫抑制，影响肿瘤微环境。
肿瘤中的“三重读数”。 循环sCTLA-4
整合了瘤量、免疫活化与负反馈三重信息，更适合与既有标志物联合用于纵向监测，而非独立分期；其意义高度依赖免疫背景，这也解释了为何sCTLA-4与其他可溶性检查点或炎症指标联用时普遍优于单用（表3）。作者同时划出两条边界：现有研究多为单中心横断面设计、组间分布重叠大；间皮瘤数据表明，可溶性检查点的升高可以“生物学上真实，诊断上无用”。
表3 sCTLA-4作为临床生物标志物的代表性证据（节选）
预测免疫治疗疗效。 黑色素瘤中，基线sCTLA-4水平与伊匹木单抗的临床应答呈负相关，机制上存在两种并不互斥的模型——竞争性B7占位（持续占据胞外CD80/CD86，削弱CD28共刺激）与循环“诱饵”（结合部分给药后的抗体，降低到达肿瘤微环境的游离抗体浓度）（图3、图
4）。抗PD-1治疗中，sCTLA-4联合sPD-L1或CRP可更好地区分无应答者与耐药者；纵向动力学比单时间点测量更具信息量。
图3 竞争性B7占位模型：sCTLA-4削弱抗CTLA-4治疗的疗效
图4 循环“诱饵”模型：sCTLA-4降低肿瘤微环境内有效抗体暴露
三大检测瓶颈。 一是灵敏度——
常规ELISA在健康个体及缓解期已接近检出下限，数字ELISA、Luminex阵列与SERS微流控正在突破；二是分子特异性——多数抗体靶向各亚型共享结构域，无法区分剪接来源的sCTLA-4与其他可溶性片段；三是分析前变异——血清或血浆、血小板污染与冻融史均可影响结果，使界值难以跨研究移植。
结论
从两项机器学习预后模型到sCTLA-4免疫机制研究，杨志云团队的研究逐步拓展了肝癌预后评估与免疫调控的研究思路。前者表明，整合临床特征、实验室指标和免疫参数有助于提高预后预测能力；后者则提示，免疫检查点的生物学意义需要结合肿瘤负荷和免疫背景进行判断。未来，通过多中心前瞻性研究验证现有模型，并将sCTLA-4等可溶性免疫指标纳入动态监测体系，有望为肝癌精准预后评估及免疫治疗策略优化提供更多依据。
参考文献
1.Liu X, Hou Y, Wang X, Yu L, Wang X, Jiang L, Yang Z. Machine learning-based development and validation of a scoring system for progression-free survival in liver cancer. Hepatol Int. 2020 Jul;14(4):567-576. doi: 10.1007/s12072-020-10046-w.
2.Liu X, Lu J, Zhang G, Han J, Zhou W, Chen H, Zhang H, Yang Z. A machine learning approach yields a multiparameter prognostic marker in liver cancer. Cancer Immunol Res. 2021 Mar;9(3):337-347. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0616.
3.Cai X, Yu L, Liu X, Jiang T, Li J, Yang Z. Soluble CTLA-4 as a context-dependent immune checkpoint: biology, biomarker potential, and therapeutic implications. Front Immunol. 2026 Sep 8;17:1939265. doi: 10.3389/fimmu.2026.1939265.
