TIGIT 单抗首项 III 期临床结果公布！罗氏挑战小细胞肺癌失败

3 月 29 日，罗氏更新了 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究的最新结果。这是一项评估抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 联合阿替利珠单抗（Tecentriq®）和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心 III 期临床。

遗憾的是，这项临床未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期（OS）的共同主要终点，并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。

罗氏是 TIGIT 靶点领域的先行者，是这一领域首家启动 III 期临床的企业。Insight 数据库显示，SKYSCRAPER-02 研究早在 2020 年 1 月就登记启动，研究已经开展两年。在这项研究之外，罗氏已经针对这款单抗开展了 6 项 III 期临床。

罗氏官网公告

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30

TIGIT 全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T 细胞）和自然杀伤细胞（NK 细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，可抑制这些免疫细胞发挥作用。

2020 年的 ASCO 大会上，罗氏曾公布 Tiragolumab 联合 PD-L1 阿替利珠单抗用于一线治疗 PD-L1 阳性转移性或局部晚期不可切除 NSCLC 患者的 2 期临床试验 CITYSCAPE 研究数据，亮眼结果点燃了 TIGIT 领域的研发和交易热情。在这项全球多中心、随机、双盲的 2 期临床中，与仅接受 Tecentriq 治疗的患者组对比，TIGIT + PD-L1 组 ORR 为 31.3% vs 16.2%；PFS 为 5.4 个月 vs 3.6 个月，降低了患者疾病恶化或死亡风险 43%。PD-L1 高表达患者群体内，其 ORR 甚至达到 55.2%。2021 年 12 月的 ESMO-IO 会议上，罗氏又更新了 2.5 年中位随访期后的临床结果，详见下表。

来自：2021 ESMO-IO

据 Insight 数据库全球研发进度甘特图显示，从 Tiragolumab 肺癌领域适应症而言，罗氏布局更深入的也是 NSCLC，针对这一适应症的临床试验早在 2018 年就已经启动。2020 年 3 月，罗氏登记启动了针对 NSCLC 的首项 III 期临床；同年 8 月，在中国内地登记启动 III 期临床，探索 Tiragolumab 联合阿替利珠单抗对比阿斯利康 PD-L1 度伐利尤单抗用于含铂方案放化疗后未进展的非小细胞肺癌（CTR20210309）。

相较于 NSCLC，SCLC 是肺癌中更具侵袭性的类型，进展迅速且生存率低。通过 III 期临床 IMpower133 研究，罗氏的 PD-L1 单抗 Tecentriq 是第一个在 ES-SCLC 中显示出生存益处的癌症免疫疗法，并且是 20 年来第一个获批的治疗方案。因此罗氏也启动了 TIGIT 联合 Tecentriq 治疗 SCLC 的 SKYSCRAPER-02 研究，以期进一步改善 SCLC 患者的预后。本次临床失败无疑令人失望，不过在 ES-SCLC 之外，2021 年 12 月罗氏还在中国登记启动了针对局限期小细胞肺癌的一项 II 期临床。

Tiragolumab 肺癌全球研发进展甘特图

来自：Insight 数据库全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

除了肺癌之外，Tiragolumab 还在多癌种上都有广泛布局，过半都在中国同步进行了开发。

Tiragolumab 全球适应症进展一览

来自：Insight 数据库全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

TIGIT 是较为年轻的免疫检查点，不过近年来其研发热度始终居高不下，在各免疫检查点之中遥遥领先。据 Insight 数据库显示，全球范围内已有 47 款 TIGIT 抗体药在研，包括 35 个单抗和 12 个双抗；而国内企业参与的项目数量则超过了半数。

目前，4 款 TIGIT 单抗处于 III 期临床开发中，除了罗氏之外，还包括国内百济神州开发的 Ociperlimab（BGB-A1217），是紧随罗氏之后第 2 款进入 III 期临床开发的同类药物；吉利德/Arcus 的 Domvanalimab 和默沙东的 Vibostolimab 也都针对 NSCLC 启动了 III 期临床，前者联用药明生物/誉衡药业授权的 PD-1 单抗赛帕利单抗，后者联用自家王牌 PD-1 单抗 K 药。

而把检索条件限定为小细胞肺癌，我们可以看到，除罗氏之外也只有百济神州和默沙东两家针对这一适应症在开展临床试验。百济神州 2021 年 7 月在国内登记了一项一线治疗小细胞肺癌的 II 期临床，不过适应症为局限期小细胞肺癌，而非广泛期；默沙东的 III 期 KEYVIBE-008 研究则和罗氏的 SKYSCRAPER-02 研究适应症一致为 ES-SCLC，不过联用的是自家 PD-1 而非 PD-L1。

开发小细胞肺癌适应症的 TIGIT 单抗

默沙东和百济神州 TIGIT 单抗小细胞肺癌研发情况

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编辑：加一

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