预测乳腺癌治疗反应的多组学机器学习预测器

预测乳腺癌治疗反应的多组学机器学习预测器

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗效果受到肿瘤本身和肿瘤微环境的多种因素的影响。术前化疗或靶向治疗是乳腺癌的重要治疗手段，可以提高乳腺保留术的成功率和生存率。然而，目前缺乏有效的方法来预测患者对术前治疗的反应，导致很多患者无法获得最佳的治疗方案。因此，本研究开发了一种乳腺癌治疗反应的多组学机器学习预测器。

本研究分析了2013年至2017年剑桥大学医院NHS基金会信托基金会TransNEO研究中纳入的168例接受术前化疗或靶向治疗的乳腺癌患者的临床、数字病理、基因组和转录组数据，并将这些数据与手术后残留癌症负担（RCB，residual cancer burden）进行了相关分析。RCB是一种综合评估手术后肿瘤残留程度和预后的指标，分为四个等级：RCB-0（病理完全缓解，pCR，pathological complete response）、RCB-I（良好反应）、RCB-II（中等反应）和RCB-III（广泛残留）。

本研究首先通过单变量分析和基因集富集分析，筛选出与pCR相关的临床、分子和数字病理特征，包括临床特征、基因组特征、转录组特征、数字病理特征。在筛选出与pCR相关的特征后，利用机器学习的方法，将这些特征整合到一个多组学预测模型中。该模型采用了一个无权重的集成分类器，包括三种算法：逻辑回归、支持向量机和随机森林。通过五折交叉验证的方法，优化了模型的超参数，并在一个独立的外部验证队列中进行了测试，外部验证队列如图1所示，该队列包括75例接受术前治疗的乳腺癌患者，来自ARTemis临床试验的对照组或个体化乳腺癌计划。

研究发现，特征中有些是单一或协同地影响治疗反应的。例如，高增殖能力和高免疫激活水平是预测pCR的重要指标，而TP53突变、高突变负荷和新抗原负荷、APOBEC和HRD突变特征、染色体不稳定性等基因组特征也与pCR有正相关。相反，PIK3CA突变、HLA I类等位基因缺失、T细胞功能障碍和排斥、肥大细胞富集等特征则与pCR有负相关。此外，研究还发现，不同的乳腺癌分子亚型对术前治疗的反应存在差异，其中iC10亚型（主要为三阴性乳腺癌）最容易达到pCR，而iC3、iC7和iC8亚型（主要为ER阳性乳腺癌）最难达到pCR。HER2阳性乳腺癌的反应则与增殖能力无关，而可能受到靶向治疗的影响。

图2所示显示，该多组学预测模型在外部验证队列中的AUC为0.87，表明具有很好的预测能力。相比之下，仅使用临床特征的预测模型在外部验证队列中的AUC为0.70，表明其预测能力较差。如图3所示，本研究还分析了不同特征类别对预测模型的贡献，发现转录组特征占据了最大的比例，其次是临床特征、基因组特征和数字病理特征。其中，年龄、淋巴细胞密度、PGR、ESR1和ERBB2的表达水平等是最重要的预测因子。

该研究表明，通过结合临床、分子和数字病理等多模态数据的预测治疗反应机器学习模型明显优于单基于临床变量的预测模型。通过外部验证中获得的高准确性表明，该模型具有良好的鲁棒性，在未来临床实践中完全可以使用分子和数字病理学来确定未来临床试验中的治疗选择或者辅助治疗设置。