如果您对骨科疾病生信临床研究感兴趣，请为小骨点点关注，持续解读骨科前沿生信文献和思路。如果您需要定制化服务，欢迎扫码联系小骨~
文章标题：Identifying squalene epoxidase as a metabolic vulnerability in high‐risk osteosarcoma using an artificial intelligence‐derived prognostic index
中文标题：使用人工智能衍生的预后指数将角鲨烯环氧化物酶确定为高危骨肉瘤的代谢脆弱性
发表期刊：Clin Transl Med
发表时间：2024年2月
影响因子：7.9/Q1
研究目的
骨肉瘤 （OSA） 是一项临床挑战，并且 5 年生存率较低。目前，缺乏先进的分层模型使个性化治疗变得困难。本研究旨在确定新的生物标志物，以对高危 OSA 患者进行分层并指导治疗。
研究方法
我们将 10 种机器学习算法组合成 101 种组合，从中建立了根据 254 个样本的转录组学谱预测总生存期的最佳模型。评估转录组、基因组和表观基因组景观的改变，以阐明导致不良预后的机制。单细胞 RNA 测序 （scRNA‐seq） 揭示了在 OSA 细胞中过表达的基因作为潜在的治疗靶点，其中一种通过组织染色、敲低和药理学抑制进行了验证。我们表征了多种表型的变化，包括增殖、集落形成、迁移、侵袭、细胞凋亡、化疗敏感性和体内致瘤性。RNA-seq 和 Western blotting 阐明了角鲨烯环氧化物酶 （SQLE） 抑制对信号通路的影响。
研究结果
1.AIDPI 的开发和验证
我们按照图 中的示意图开发了 AIDPI。最初，我们将 GSE21257OSA 和 GSE16091-OSA 两个队列合并到 GEO-OSA 队列中并减轻了批次效应，该队列被用作训练集。同时，TARGET-OSA 作为我们的验证集。我们确定了训练集和验证集之间共享的 18 个 CPG。这些 CPG 被输入到机器学习框架中，以在训练集中生成多个预后模型。在训练集、验证集和独立测试集 （GSE33382-OSA） 中进行评估后，选择 CoxBoost 和 GBM 组合建立的模型作为最佳模型，因为其平均 C 指数 （.817） 是最高的。
2.基于 AIDPI 和临床特征的生存预测增强
鉴于多个临床变量对 OSA 患者预后的影响，我们试图阐明这些因素与 AIDPI 之间的关系，以验证 AIDPI 作为独立的预后生物标志物，并启用增强生存预测的综合模型。meta-OSA 中的单变量 Cox 回归分析显示，患者的 OS 与 AIDPI、年龄、MSTS 分期、Huvos 分级和原发性肿瘤部位等参数之间存在显着关联。对这些变量的进一步分析表明，MSTS I/II 期、Huvos III/IV 级、年龄超过 18 岁或下肢原发性肿瘤的患者往往表现出较低的 AIDPI 值。
3.识别高 AIDPI 患者的失调通路
来自 TARGET-OSA 数据集的热图显示了 AIDPI 计算中使用的 12 个基因（AIDPI 基因）的 AIDPI、免疫评分和表达模式。在高 AIDPI 组中，7 个 AIDPI 基因表现出明显的上调，其中 5 个与免疫评分呈负相关。另一方面，5 个 AIDPI 基因表现出明显的下调，其中 3 个与免疫评分呈正相关。GSEA 确定了高 AIDPI 组中增强的基因集，包括 MYC 靶点 V2、MYC 靶点 V1、胆固醇稳态和 mTORC1 信号传导。相比之下，细胞凋亡和特异性免疫反应的基因集是负富集的。DEGs 的 KEGG 富集分析突出了对 OSA 进展至关重要的途径。
文章小结
该研究将 AIDPI 作为识别高危 OSA 患者亚群的潜在工具，并揭示了 SQLE 蛋白是这些患者的代谢脆弱性。通过降低胆固醇和破坏 FAK/PI3K/Akt/mTOR 信号通路，使用 FR194738 抑制 SQLE 提供了一种有前途的治疗途径，代表了高危 OSA 患者的潜在补充治疗。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
