顶刊速读：EBioMedicine IF=10.8 预测导管原位癌浸润性复发的深度学习：利用组织病理学图像和临床特征

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前言

乳腺导管原位癌（DCIS）是乳腺癌筛查中的常见病理，但目前难以准确预测其是否会发展为浸润性乳腺癌（IBC），导致许多患者接受不必要的过度治疗。近期，研究人员利用深度学习技术结合病理图像和临床特征开发出预测DCIS浸润性复发风险的模型，有望减少过度治疗，为精准医疗带来新突破。

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01
论文信息

02
研究背景

DCIS与IBC的关联
乳腺导管原位癌（DCIS）可发展为同侧浸润性乳腺癌（IBC），但超过 75% 的 DCIS 病变如不治疗则不会发展。

深度学习模型的探索
为筛选低风险DCIS，利用组织学全切片图像（WSI）和临床病理数据开发了深度学习模型。

03
研究介绍

一、目的
本研究旨在开发和评估深度学习模型，利用组织病理学图像（WSIs）和临床特征来预测导管原位癌（DCIS）患者在接受保乳手术治疗后的侵袭性复发风险。通过这些模型，希望能够准确识别出低风险的DCIS患者，从而避免过度治疗，同时为临床决策提供支持，优化患者的治疗方案。

二、方法
1、数据集构建
患者选择：研究纳入了两个队列，荷兰队列和Sloane队列。荷兰队列包含558名患者，这些患者均为原发性、纯DCIS，接受保乳手术治疗，并有记录的随访数据。Sloane队列包含94名患者，用于外部验证。
数据准备：使用苏木精-伊红（H&E）染色的组织切片，通过扫描仪获取20×放大率的数字图像。应用U-Net分割模型对WSIs进行处理，生成组织掩膜，并将WSIs分割成512×512像素的非重叠小块，去除组织含量少于30%的小块。
2、模型开发
深度学习模型：基于瓦片监督的多实例学习（TS-MIL）框架，使用预训练的ResNet18作为编码器，结合两层多层感知机（MLP）作为解码器。模型通过弱标记（每个瓦片标记为对应患者的结局）进行训练。

临床特征整合：除了仅使用图像的模型外，还开发了整合临床特征（如年龄、DCIS分级、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）过表达等）的模型。
3、模型训练与评估
训练策略：采用嵌套k折交叉验证（k=5），在荷兰队列上进行模型训练和评估。使用Adam优化器，初始学习率为3e-5，权重衰减为5e-4。通过二值化结果变量进行训练，并采用焦点损失函数以增加难例的贡献。
性能评估：使用接收者操作特征曲线下面积（AUC）、负预测值（NPV）、敏感性和特异性等指标评估模型性能。通过Cox比例风险模型计算风险比（HR），并使用Kaplan-Meier曲线直观展示预测的风险组别。
4、外部验证
独立数据集验证：在独立的Sloane队列上进行模型验证，以评估模型的泛化能力。
5、统计分析
统计方法：使用scikit-learn和lifelines等库进行统计分析，包括AUC计算、HR计算和Kaplan-Meier曲线绘制。采用Hommel方法对多重检验进行校正。

04
研究结果

1、模型性能
20年随访期：
图像模型：AUC为0.75（95% CI：0.70-0.79），NPV为0.79（95% CI：0.74-0.83），HR为4.48（95% CI：3.41-5.88，p<0.0001）。这表明图像模型能够有效区分低风险（无复发）和高风险（侵袭性复发）患者。
整合模型：AUC为0.75（95% CI：0.70-0.79），NPV为0.77（95% CI：0.73-0.82），HR为4.85（95% CI：3.65-6.45，p<0.0001）。整合模型在风险分层方面表现略优于图像模型。
临床模型：AUC为0.57（95% CI：0.52-0.62），NPV为0.64（95% CI：0.59-0.69），HR为1.37（95% CI：1.03-1.81，p=0.041）。临床模型的预测能力相对较弱。
5年随访期：
图像模型：AUC为0.71（95% CI：0.65-0.77），NPV为0.92（95% CI：0.89-0.95），HR为4.3（95% CI：2.79-6.61，p<0.0001）。
整合模型：AUC为0.71（95% CI：0.65-0.78），NPV为0.92（95% CI：0.89-0.95），HR为4.04（95% CI：2.56-6.38，p<0.0001）。
临床模型：AUC为0.57（95% CI：0.50-0.63），NPV为0.86（95% CI：0.83-0.90），HR为1.57（95% CI：1.00-2.47）。
2. 风险分层
20年随访期：
图像模型预测低风险患者中，25%发生复发，高风险患者中71%发生复发（p<0.0001）。
整合模型预测低风险患者中，25%发生复发，高风险患者中76%发生复发（p<0.0001）。
临床模型预测低风险患者中，35%发生复发，高风险患者中43%发生复发（p=0.066）。
5年随访期：
图像模型预测低风险患者中，9%发生复发，高风险患者中32%发生复发（p<0.0001）。
整合模型预测低风险患者中，9%发生复发，高风险患者中32%发生复发（p<0.0001）。
临床模型预测低风险患者中，12%发生复发，高风险患者中18%发生复发。
3. 外部验证
在Sloane队列（n=94）中进行外部验证时，由于样本量小、随访时间短以及WSI质量不佳，模型的泛化能力受到限制。图像模型倾向于将患者分类为高风险，导致无法计算有意义的指标。临床模型在5年随访期内的HR为1.23（95% CI：0.62-2.44，p=0.56），未显示出显著的风险分层能力。
4. 特征重要性
在临床模型中，高分级、HER2和COX-2表达是风险增加的因素，而较高的诊断年龄则降低了风险。ER、p16和PR的预测风险影响较小。
对于图像模型，通过在WSIs上可视化每个瓦片的预测类别，发现相邻组织区域具有相似的分类，但未发现一致的组织形态结构。

05
学习心得

多模态融合的力量：深度学习在医学影像分析中的强大潜力，通过结合组织病理学图像和临床特征，为精准医疗提供了新的思路，认识到多模态数据融合的重要性。
人工智能助力精准医疗：深度学习模型在预测导管原位癌侵袭性复发方面的高准确率和负预测值，凸显了人工智能在辅助临床决策、优化治疗方案中的巨大价值。

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编辑：小帆 审稿：大壮
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2. 风险分层

3. 外部验证

4. 特征重要性