Adv Sci丨刘亮/浦宁团队揭示“组合拳”破解胰腺癌免疫抑制：靶向MET与GITR协同激活抗肿瘤免疫反应

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是已知恶性程度最高的实体瘤之一，其5年生存率不足13%，且发病率持续上升，已成为全球癌症防控的重大挑战。虽然免疫治疗已在多种实体瘤中取得显著突破，但在PDAC中仍疗效有限，根本原因在于其高度免疫抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）。PDAC TME富含肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、调节性T细胞（Tregs）和M2型巨噬细胞等免疫抑制成分，系统性地削弱效应T细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸。当前研究认为，这一免疫抑制状态源于肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIME）之间的复杂互作，其中PD-1/PD-L1和CXCL1/CXCR2等信号轴发挥核心调控作用。因此，针对TME中关键免疫抑制环节的靶向干预，或可为提升PDAC免疫治疗响应率提供可行路径。

MET是一种受体型酪氨酸激酶，主要表达于上皮和内皮屏障细胞，在细胞增殖、迁移及组织重塑等生理过程中发挥关键作用。其唯一已知配体为肝细胞生长因子（HGF）。在多种癌症中，MET因基因扩增、突变或融合而异常激活，已被确认为重要的致癌驱动基因。值得关注的是，近年研究逐渐揭示MET不仅驱动癌细胞增殖转移，还可通过调控免疫细胞谱系与功能重塑TIME。然而， MET通路在PDAC免疫微环境重编程中的具体作用机制仍缺乏系统研究。

近日，复旦大学附属中山医院刘亮、浦宁团队联合天津肿瘤医院余俊团队在Advanced Science期刊发表题为The Evolutionary Trajectory and Prognostic Value of GITR⁺ Tregs Reprogramed by Tumor-Intrinsic PD-1/c-MET Signaling in Pancreatic Cancer 的研究，系统揭示了PDAC中肿瘤内源性PD-1/c-MET信号轴通过诱导GITR⁺ Tregs积累，驱动免疫抑制性微环境形成的分子机制，并进一步验证了“靶向MET+调控Tregs”联合干预策略在激活抗肿瘤免疫中的潜力。

研究首先发现，肿瘤内PD-1表达与p-MET（磷酸化MET）水平呈高度正相关，且二者均为PDAC患者不良预后的独立危险因素。多维分析进一步证实，p-MET上调可显著削弱CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能、增强其耗竭表型，并促使Tregs浸润增加。

单细胞RNA 测序揭示，MET激活并非普遍促进Treg扩增，而是特异性地驱动GITR⁺ Tregs富集。该Treg亚群具备高度激活状态及强效免疫调节功能，相较KLF2⁺ Tregs，其表达更高的免疫抑制因子。临床样本分析显示，GITR⁺ Tregs浸润水平与不良预后高度相关，是PDAC患者独立预后因子之一；而GITR^- Tregs高浸润者反而预后更佳，提示GITR⁺ Tregs具有明确的病理功能分化轨迹。值得一提的是，在GITR⁺ Tregs富集的患者中，传统生物标志物CA19-9的预后预测力显著减弱，提示GITR⁺ Tregs介导的免疫抑制可能主导了肿瘤进展过程。

体外研究表明，PDAC细胞培养上清可诱导Tregs向GITR⁺亚群分化，并增强其免疫抑制性。进一步机制研究揭示，MET激活可诱导肿瘤细胞分泌IL-23，该因子通过STAT4信号途径作用于Tregs，驱动其分化为GITR⁺ Tregs，形成免疫抑制性正反馈环。

在小鼠原位PDAC模型中，MET抑制剂INC280和GITR激动剂DTA-1均可缓解TME的免疫抑制状态，提升CD8⁺ T细胞活性。而两者联用则展现出更强协同效应，显著抑制肿瘤生长、激活抗肿瘤免疫反应，为PDAC免疫治疗提供了具临床转化前景的“组合拳”策略。

该研究定义了PDAC中肿瘤内源性PD-1/c-MET通路通过诱导GITR⁺ Tregs积累，重塑免疫微环境的机制链条，为理解PDAC免疫逃逸提供了新理论框架。更重要的是，研究明确了MET与GITR作为免疫治疗潜在靶点的临床价值，为未来开发靶向免疫重塑策略提供坚实的理论支撑和实践依据，拓展了PDAC免疫治疗的可及边界。