失利的TIGIT，至少烧掉了百亿

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2020年，TIGIT靶点顶着“下一个PD-1”的名头横空出世。

罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab在当年ASCO大会上惊艳亮相后，吉利德、BMS、GSK、诺华等大药企开始争相入场，疯抢全球TIGIT在研临床管线，相关交易首付款超14亿美元。

其中，吉利德、GSK出手最为大方，前者为了引进Arcus管线，除了支付1.75亿美元首付款（多靶点），2.75亿美元行权费（TIGIT靶点），还通过7.4亿美元股权投资（均价27.58美元/股），而Arcus股价现已跌破 10美元。

GSK为了引进iTeos的管线，仅首付款就高达6.25亿美元。随着今年5月双方因TIGIT+PD-1联合疗法临床失败而终止合作，GSK当初的首付款也打了水漂。

这是我们能看到的成本。

考虑到全球有超80条TIGIT管线，大药企曾先后启动大规模三期临床，以及一些biotech也借此完成了融资，整个行业在TIGIT靶点上的投入，远不止这些。

首先是与BD交易相关的里程碑款超 50亿美元，但因项目终止，绝大多数未被支付。

大头则是研发成本。对于罗氏等大药企来说，TIGIT的成本隐含在推进候选药物的巨额研发预算中，我们无法得知具体投入，但通过一些合作管线的投入，仍可以窥得一二。

以GSK与iTeos的合作为例，GSK承诺为后者的TIGIT药物全球开发计划投入9亿美元，实际因2期失败可能仅支出小部分。但这一数字，可以为大型后期临床的投入量级提供一定参考。

由于对创新免疫疗法的迫切渴望，大药企在TIGIT管线的投入规模与推进速度层面，可以说不遗余力。

罗氏的tiragolumab在10项三期研究中，招募目标是近4600名患者；

默沙东的vibostolimab在5项三期研究中，招募目标是超4600名患者；

吉利德、Arcus等合作的3项三期研究，招募了近3000名患者。

如果参照GSK与iTeos的合作投入，罗氏、吉利德、默沙东在TIGIT资产的中后期临床试验中，可能合计已经消耗掉数十亿美元。

另外，iTeos的资金消耗速度，也能为我们提供一个角度。2021年以来，其通过融资及与GSK的交易，募集了超11亿美元，随着管线失败公司计划解散运营，现金储备仅剩 6.24亿美元，也就是说超5亿美元融资化为iTeos研发损耗。

总之，尽管仍有一些项目在推进临床，但是随着越来越多临床失败、药企的撤退，意味着短短几年间，行业已为TIGIT投入了数十亿美元的沉没成本。

正如前文所说，TIGIT靶点之所以成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。

当时市场都在寻找下一个PD-1，而TIGIT在免疫抑制的机制上与之有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果。

然而，理论与现实，总是有巨大的鸿沟。在实际临床试验中，这种联合治疗的优势并没有充分体现，单药治疗效果与PD-(L)1单药治疗相比也相差甚远。

以前文提及的iTeos为例，尽管其TIGIT与PD-1联合疗法曾在非小细胞癌中取得突破，主要终点客观缓解率（ORR）达到60%以上，对照组PD-1单药仅28.1%，但今年5月其更新的数据显示，与PD-1单药治疗相比，联合疗法队列中未达到无进展生存期的既定标准。

先驱罗氏则在二季度中，彻底移除了Tiragolumab。尽管TIGIT联合疗法在肝癌二期中持续更新积极数据，但二季度，其将TIGIT联合PD-L1抗体的不可切除的非小细胞肺癌，TIGIT、PD-L1抗体和贝伐珠一线肝癌的三联疗法的两项三期临床移除管线，Tiragolumab自此完全消失在罗氏管线中。

从预期一路走高，到TIGIT几经失败，预期不断翻转再翻转，当初那批顶着质疑与压力的药企，终究没能等来好消息。

这背后有一点不可忽视，当行业疯狂涌向一个热门靶点之际，科学理性容易被抛诸脑后。TIGIT至今未能成药，可能是其在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估，也可能是由于联合疗法的方案还有待优化。

而在业内人士看来，针对TIGIT靶点的研发，在多个临床表现与预期之间产生了不小的差距，本质上，这体现了我们对该靶点的认知程度不足，先前基于这一靶点的一些预测可能是错误的。

这也提醒我们，不要轻易对一个靶点的未来，极度乐观或悲观。

不只是TIGIT，过往肿瘤学押注失败的历史不再少数，典型高投入失败案例IL-2、CD47等，成功者总是少数。

一个不争的事实是，创新药研发从来不是直线前进的旅程。虽然已有成功先例，但我们对免疫系统的认知依然有限，肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗前进的重要原因。

加上创新药研发本就是一项成本高昂、风险高的业务。在药物最终上市之前，谁也无法预测最终的结果，即便是身经百战的大药企们。

然而，如同TIGIT这样的惨痛教训也再次为我们带来启示。未来肿瘤免疫治疗，需要不断探索新的未知数，也需要更扎实的靶点与机制研究、更精准的患者分层又或是更创新的组合策略。与此同时，药企也需要在靶点验证严谨性与临床开发节奏间寻求一种平衡，避免上百亿学费重蹈覆辙。

因为，资本可以在“靶点风口”间逐浪狂时，科学却需要匍匐于机制验证的荆棘之路。

对整个行业来说，当旧靶点退场，新赌局早已开始。

包括默沙东、GSK、罗氏等大药企先后放弃TIGIT的原因，还在于新的免疫治疗靶点和技术如双抗、ADC等不断涌现，尤其是PD-(L)1/VEGF双抗的崛起，让TIGIT的临床意义逐渐弱化。

大药企也很难保证创新药的成功率，而它们更懂得战略性的撤退，为下一代突破性药物腾出资源与空间。以PD-(L)1/VEGF双抗为例，先驱康方生物已经让人看到了希望，并不断提高相关资产的价值。

仅计算国产PD-(L)1/VEGF双抗的BD规模，首付款及收购款已经超过30亿美元，若达所有里程碑，总交易额将超150亿美元。如果算上BMS与BioNTech的百亿美元交易，总交易额已经接近300亿美元，更不要提还有正在观望的艾伯维等大药企，贡献新的交易额。

在大药企的抢位与竞争下，已经有海外媒体发出了警示，一旦失败，PD-(L)1/VEGF双抗的灾难规模将令TIGIT风波相形见绌。

面对新的科学博弈与研发对赌，所有入局者都需要在创新激情与科学严谨的钢丝上保持平衡。因为，真正的突破永远来自对未知的敬畏，而非对风口的贪婪。

当然，每一次理性的撤退，也都是对下一次进击的蓄力。