结果

模型构建与内部验证

在TOPCAT试验样本中，对3445名患者进行中位3.3年的随访后，两组共观察到671例结局事件。其中，螺内酯组和安慰剂组的事件发生率分别为5.9例/100人年和6.6例/100人年；风险比（95%置信区间）为0.89（0.77~1.04），3.3年时相应的受限平均生存时间（RMST）差异为21天（采用自举法计算的95%置信区间：0~45天）。

在采用自举法的内部验证中，纳入全部22个候选预测因子的模型校准度较差——四个预测获益四分位数组的获益分布相似，提示该模型可能存在过拟合（补充图2，Figure S2）。而将预测因子数量限定为7个重要的临床和人口统计学变量后，模型校准度得到改善：在预测获益最高的四分位数组中，观察到的平均受限平均生存时间（RMST）更高（图2、图3）。同时，限制变量数量也提升了模型的区分度（包含22个变量的模型，其获益一致性统计量（c-for-benefit statistic）及95%置信区间为包含22个变量的模型，其获益一致性统计量（95%置信区间）为0.50（0.49~0.52）；而精简模型（指含7个变量的模型）的该统计量（95%置信区间）为0.52（0.50~0.53）。基于这些观察结果，我们选择精简模型作为更稳健的替代模型，用于挖掘治疗效果异质性（HTE）。。

图注：

每个点代表在单次自举法（bootstrap）迭代中，某一预测四分位数组内 3.3 年时 “平均预测受限平均生存时间（RMST）差异” 与 “平均观察受限平均生存时间（RMST）差异” 的对应关系。不同的点对应不同的自举法迭代（共 500 次迭代 ×4 个四分位数组 = 2000 个点）。受限平均生存时间（RMST）差异为正值时，表明治疗存在获益；垂直虚线代表观察获益为零的情况。“Q” 代表四分位数（quartile）。

治疗效果异质性（HTE）评估

将从模型开发子样本中得出的治疗优先选择规则，应用于500次迭代过程中的验证子样本，我们估算出秩加权平均治疗效果（RATE）为24天，其基于百分位法计算的95%置信区间（CI）为-9~57天。在模型预测获益最高的四分位数组中，3.3年时观察到的受限平均生存时间（RMST）差异的中位数（四分位距）为62天（32~83天），这一数值大于射血分数（EF）最低四分位数组中观察到的RMST差异（47天，26~67天）（图3）。模型预测获益的前三个四分位数组，其观察到的RMST差异大致相似；而仅基于射血分数（EF）划分的四分位数组，则呈现出“随着EF升高，治疗获益逐渐降低”的一致梯度变化。对于体重指数（BMI）和估算肾小球滤过率（eGFR），未观察到一致的变化规律。

图注：

模型预测获益四分位数（A 图）、射血分数（EF）四分位数（B 图）、体重指数（BMI）四分位数（C 图）、估算肾小球滤过率（GFR）四分位数（D 图）。各图展示了 500 个内部自举法验证子样本中，3.3 年时观察到的受限平均生存时间（RMST）差异的分布情况。Q 代表四分位数。

在患者特征对比分析中我们发现，与预测获益最低四分位数组的患者相比，预测获益最高四分位数组的患者平均年龄更小、EF更低、BMI更高，且糖尿病患病率更高（表1）。我们的模型还验证了此前在TOPCAT试验中观察到的异质性现象：纳入“住院分层”（相较于“脑钠肽升高分层”）的患者，从螺内酯治疗中获益的可能性更低。

图4展示了各患者特征对观察到的治疗效果异质性的相对贡献度²⁶,²⁷。其中，能预测患者对螺内酯治疗产生更优应答的个体特征依次为：较高的BMI（贡献度33.7%）、较高的eGFR（27.3%）、较低的EF（15.1%）以及较年轻的年龄（12.8%）。已知TOPCAT试验中来自俄罗斯/格鲁吉亚的数据存在异常²⁸，因此我们还按地区评估了治疗效果异质性。在控制其他因素的情况下，地理区域（美洲vs.俄罗斯/格鲁吉亚）对螺内酯治疗效果异质性（HTE）的驱动作用相对较弱，贡献度仅为7.1%。

阴性对照结局分析

对于“非心血管死亡”这一对照结局，3.3年时观察到的受限平均生存时间（RMST）差异分布情况见图5。按模型预测获益四分位数从高到低排序，非心血管死亡相关的RMST差异（单位：天）及其中位数（四分位距）分别为：-10（-22~1）、2（-8~12）、3（-5~13）和10（1~20）。在预测获益最低的四分位数组中，非心血管死亡相关的RMST差异分布偏离了零值，提示可能存在一定获益——这一现象或许表明存在残余混杂因素失衡，或非心血管死亡的竞争风险对我们的预测模型产生了影响。

讨论

基于利用TOPCAT试验数据开发的个体化治疗效果预测模型，我们观察到了明显的治疗效果异质性（HTE），并识别出导致该异质性的关键预测因子，包括BMI、GFR和EF。采用稳健方法识别导致治疗效果差异的因素，对于以下两方面工作至关重要：一是提出关于“特定病因因素在假定治疗获益中作用”的研究假设；二是识别更可能从特定治疗中获益的患者群体。这一成果还有助于为心力衰竭（射血分数保留型，HFpEF）等异质性疾病的靶向治疗，制定未来研究的规划与设计方案。

本研究报告具有重要的方法学意义。数据驱动型方法有望提升从随机对照试验（RCTs）中识别治疗效果异质性（HTE）。正如历史经验所证实的那样，亚组分析（尤其是涉及小样本亚组的分析）容易出现偶然发现和数据稀疏偏倚，进而导致解读过度²⁹,³⁰。而基于预测建模的方法在评估治疗效果异质性时，会综合考虑纳入的多个因素，且不依赖于显著性阈值。然而，个体化治疗效果预测模型也并非完全不受“统计检验效能低”相关问题的影响——这种低效能会表现为模型过拟合，我们在22变量模型的内部验证中观察到的校准度不足，便凸显了这一问题。

由于所有随机对照试验的样本量都是基于“总样本主要结局”来确定的，因此我们针对“降低过拟合风险”提出以下建议：在选择候选预测因子时需审慎考量，即便采用基于机器学习的建模方法，也应优先选择具有临床相关性的特征，通过“精简模型”（少而精）的方式构建模型。另一个相关问题是，在解读“秩加权平均治疗效果（RATE）”等量化方法评估整体治疗效果异质性的结果时，需考虑到统计检验效能有限的问题。正如我们所观察到的，估算出的RATE值的95%置信区间（CI）包含了零值（即无效应值）。但通过与“朴素效应修饰因子（射血分数EF）”的对比性描述评估发现，该预测模型在识别“更可能从螺内酯治疗中获益的亚人群”方面，仍可能具有一定的改进作用。

总体而言，我们建议在评估多个指标后再对结果进行审慎解读，避免过度依赖RATE等量化指标来排除治疗效果异质性的存在。这一点在药物治疗的前瞻性随机对照试验中尤为重要——此类试验中，治疗效果异质性的效应量可能较为微弱，且用于识别该异质性的统计检验效能往往有限。

借此机会，我们还想强调：随着基于机器学习的治疗效果异质性识别方法的应用日益广泛，在采用这类方法时需关注一些核心挑战，这些挑战对于方法的合理应用至关重要。首先，由于开发的模型特定于“治疗-结局”组合，因此寻找真正的外部样本进行模型验证可能具有挑战性——除非存在第二项针对相同“治疗-结局”组合、且研究人群相似的试验。利用常规医疗数据进行外部验证是一种可行方案，但必须警惕观察性数据本身存在的固有挑战，即混杂因素干扰和测量误差。

其次需要注意的是，评估“预测治疗获益的模型”会受到因果推断核心问题的阻碍，这一核心问题便是反事实结局的不可观测性¹¹。尽管本研究中已采用了校准度评估以及获益一致性统计量（c-for-benefit statistic）²⁵这类方法，但要进一步制定更规范的基准标准并明确解读方式，仍需开展更多研究。例如，正如 van Klaveren 等人 ²⁵所指出的，不应参照风险预测模型中 C 统计量（c statistic）的现有基准来解读获益一致性统计量 —— 因为用于计算获益一致性统计量的 “观察获益” 具有不可观测性，而风险预测模型中 C 统计量所依赖的 “观察风险”，对单个患者而言是可观测的。最后，当前已有的个体化治疗效果预测方法仍需进一步完善：未来应致力于改进这些方法，以应对当前面临的重点挑战，例如（如何处理）竞争风险、（如何建立）评估亚人群中 “局部” 协变量平衡性的方法等，这些改进工作具有重要意义。

TOPCAT 试验特别适合应用并评估这种相对新颖的治疗效果异质性（HTE）识别方法，原因如下：该试验中存在明确记录的 “地区相关异质性”—— 这种异质性可能由 “住院随机化分层中随机分配的患者比例差异” 所驱动 ²²。我们的模型成功实现了患者分类：在预测获益最高的四分位数组中，83.5% 的患者来自美洲地区；而在预测获益最低的四分位数组中，80.6% 的患者来自 “住院分层随机分配” 的人群。这些观察结果为我们的方法提供了表面效度支持。此外，我们关于 “在特定 BMI 和 EF 水平范围内的部分患者群体中，螺内酯可能具有更高疗效” 的研究结果，也与以往的观察结论高度一致⁸,¹⁹,²⁰,³¹。

总之，在对 TOPCAT 试验的二次分析中，我们通过个体化治疗效果预测，识别出了决定射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者对螺内酯治疗应答的关键因素。数据驱动型方法若能得到谨慎应用与验证，有望更高效地识别随机对照试验（RCTs）中的异质性治疗效果。

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