中国多中心研究：验证局部进展期胃癌患者NAC后基于机器学习的高效生存预测模型

研究回顾性分析了2016年1月至2020年12月间在福建医科大学附属协和医院（FMUUH）接受NAC后行根治性胃切除术的340例LAGC患者资料。纳入标准为：确诊LAGC（临床分期cT2-4N0-3M0）；年龄18-80岁；接受过NAC；化疗前后影像学资料完整。排除标准为：有恶性肿瘤病史或合并其他恶性肿瘤；术前或术中发现转移；既往接受过胃切除术或内镜黏膜下剥离术；残胃癌；R1切除（镜下切缘阳性）。

最终279例患者符合纳入标准，作为内部队列（FMUUH队列），并按6:4比例随机分为训练集（n=167）和验证集（n=112）。纳入2016年1月至2020年12月期间确诊的106例患者作为外部验证队列，其中41例来自福建医科大学附属漳州医院（FMUAZZH），65例来自青海大学附属医院（QUAN）。筛选流程见图1。

图1 患者入组流程图

首先对内部训练集进行单因素Cox比例风险回归分析，仅将具有显著相关性（P<0.05）的变量用于后续建模，最终将筛选出的特征变量整合到6种ML算法中构建预测模型，包括SVM、逻辑回归、RF、L1正则化线性回归（Lasso）、极端梯度提升（XGBoost）和K近邻算法，并采用迭代方法动态调整模型参数，观察不同结果并确定最优参数。

模型性能通过曲线下面积（AUC）、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、召回率、F1分数、Youden指数及多轮交叉验证的平均结果评估，最终选取最佳模型进行预测分析，评估其区分度、校准度和临床实用性。

内部训练集、内部验证集和外部验证集分别包含167例、112例和106例患者。表1展示了三个队列的临床病理特征，基线特征相对平衡。

表1 患者基线特征

Cox回归分析显示，估计出血量、肿瘤位于上部、肿瘤大小、神经侵犯、脉管侵犯、肿瘤退缩分级（TRG）、ypTNM分期、幽门螺杆菌（H.pylori）感染状态、术前淋巴细胞计数、术前血小板计数、血小板/淋巴细胞比值（PLR）及CA19-9是OS的显著独立预后因素（表2）。

表2 OS预后因素的单变量Cox分析

将上述12个变量纳入6种ML模型。受试者工作特征（ROC）曲线显示，在预测接受NAC后行根治性胃切除术的LAGC患者死亡率方面，支持向量机（SVM）模型优于其他5种模型。6种模型的详细参数比较显示，SVM模型的预测性能更优（表3）。

表3 不同模型性能评估结果

此外，采用决策曲线分析（DCA）直观评估和比较6种模型的临床适用性（图3），结果显示在不同概率阈值下，SVM模型的净获益均大于其他模型。

图3 内部验证集中不同模型的DCA曲线

此外，SVM模型的Brier评分更小（0.200），表明其校准性能更优（图4）。在外部验证集中，SVM模型预测患者死亡率的AUC为0.74，提示其对接受NAC联合根治性胃切除术的LAGC患者具有较高的预测准确性。因此，研究者选择SVM算法构建预测模型。

图4 内部验证集中不同模型的校准曲线分析

为进一步识别SVM模型中影响患者预后的因素，基于SVM算法对内部训练集进行了特征重要性分析，结果显示ypTNM分期、H.pylori感染状态、估计出血量和肿瘤位置是贡献预后权重的关键因素（图5）。

图5 SVM模型中影响患者预后的因素重要性排序

研究还采用SHAP依赖图分析了影响预后的关键因素（图6A-L）：SHAP值>0的特征增加患者死亡风险，SHAP值<0的特征降低死亡风险。结果发现，肿瘤分期对预后预测影响显著，晚期患者（ypTNM III期）的SHAP值为正，表明死亡风险高。H.pylori阴性、估计出血量>55mL及肿瘤位于胃中部的SHAP值为正，是预测死亡风险较高的指标。相反，肿瘤大小、术前CA199、神经侵犯、TRG等特征的SHAP值变化较小。

图6 胃切除术后预后预测的SHAP依赖图

研究针对SVM模型与传统ypTNM分期系统的性能进行了比较（表4）。ROC曲线分析显示，SVM模型在所有数据集中的表现均优于ypTNM分期系统（图7）。此外，DCA分析显示SVM模型的净获益大于ypTNM分期系统（图8）。

表4 SVM模型与ypTNM分期系统的性能评价

图7 模型性能比较的ROC曲线

图8 模型性能比较的DCA分析

为评估SVM模型的长期生存预测性能，研究通过内部训练集的生存数据进行了Youden指数分析，确定最佳OS差异阈值为0.39，据此将患者分为高危组（HRG，≥0.39）和低危组（LRG，<0.39）。内部队列的中位OS随访时间为46个月，中位DFS随访时间为45个月；外部验证集的中位OS随访时间为67个月，中位无病生存期（DFS）随访时间为68个月。

内部队列中，HRG的OS显著短于LRG，平均OS为47.33个月（95%CI，41.04-53.63），LRG为64.97个月（95%CI，59.70-70.25）；HRG的平均DFS为45.06个月（95%CI，38.33-51.78），LRG为62.49个月（95%CI，56.99-67.99）。

图9 内部队列中HRG和LRG的生存分析

外部验证队列中，两组OS差异与内部队列相似：HRG的平均OS为53.60个月（95%CI，43.70-63.50），显著短于LRG的79.47个月（95%CI，70.30-88.64）；HRG的平均DFS为47.41个月（95%CI，37.24-57.59），LRG为70.70个月（95%CI，59.91-81.47）。

图10 外部验证队列中HRG和LRG的生存分析

关于静态和动态复发模式，进一步分析了纳入内部队列的 279例LAGC患者。静态复发模式方面，279例患者中112例发生术后复发，复发率为40.1%。HRG的总复发率（48.0% vs 35.6%，P=0.041）和腹膜复发率（14.7% vs 6.2%，P=0.019）均高于LRG（表5）。

表5 内部集合中LRG和HRG患者的术后复发模式

动态复发模式方面，复发风险峰值出现在术后12.0个月（峰值风险率0.0170），随后曲线逐渐下降（图11A）。HRG的总复发峰值风险率显著高于LRG（0.0230 vs 0.0140）（图11B）；腹膜复发方面，术后38.0个月内HRG的风险高于LRG（0.0078 vs 0.0028）（图11C）。

图11 内部队列中的动态复发风险曲线图

本研究首次应用多种ML算法预测接受NAC后行根治性胃切除术的LAGC患者预后，发现SVM模型预测性能最优，其纳入术中出血量、肿瘤部位等12个特征，经SHAP分析确定ypTNM分期、幽门螺杆菌感染状态等为关键影响因素，能有效区分高低危人群，预测效能优于AJCC第8版ypTNM分期系统，可指导个体化随访策略。尽管本研究可能存在数据来源偏倚、外部验证复发数据不足等局限，但该模型仍为LAGC患者预后评估提供了重要临床工具参考，有望为更深入的探索提供新的启示。

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