当药物发现的目光从蛋白质转向DNA和RNA，一个尴尬的现实浮出水面：面向核酸靶点的分子对接，精度与效率都远远落后于蛋白质领域。浙江大学等机构的一支研究团队提出的NucleoDock，用几何深度学习加上大规模预训练，把这道难题往前推进了一大步——在125个核酸-配体复合物的外部基准上，它的Top-1位姿预测成功率接近传统方法rDock的两倍，同时每个复合物只需约5秒就能生成上百个候选位姿。这背后是AI如何弥合数据稀缺、又如何在几秒内完成高质量对接的完整故事。

核酸为何成为新一代药物靶点，又难在哪里？

核酸正日益成为一类关键的治疗靶点，与传统以蛋白质为中心的药物发现形成互补。在中心法则中，DNA和RNA位于蛋白质的上游，因此通过它们来调控基因表达，就等于直接对蛋白质合成进行重编程，进而影响与疾病相关的通路。一个常被引用的数字是，人类基因组中约有85%被转录成RNA，而只有约1.5%编码多肽，这意味着非编码RNA蕴藏着极其庞大、却在很大程度上尚未被开发的调控空间。从双链DNA、G-四链体、核糖开关，到长非编码RNA和扩增重复序列，多种多样的核酸结构都已被证明可以被小分子成药。RNA靶向药物Risdiplam的临床成功，以及DNA导向药物在肿瘤治疗中的确立，进一步印证了核酸作为主流药物靶点的地位。

要系统地探索这一靶点空间，原本为蛋白质开发的高通量筛选平台被改造后用于核酸，但这类实验依然昂贵、耗费人力且难以规模化，这就催生了对互补性计算方法的迫切需求。分子对接正是加速核酸导向药物发现的关键计算技术，它通过预测结合模式、对候选化合物进行优先级排序来提供帮助——先在计算机里筛掉大量无望的分子，再把有限的实验资源投向最有希望的候选。然而在核酸这一领域，长期以来的对接一直由经典的、基于结构的方法所主导。这些方法大体分为两支：一支是最初为蛋白质-配体系统开发、后来被应用或改造到核酸靶点上的通用对接引擎，例如AutoDock Vina、DOCK、Glide、GOLD和rDock；另一支则是数量较少、专门为RNA/DNA体系修改了采样或打分策略的核酸导向方法，如RLDOCK等。

但无论哪一支，都面对着难以回避的短板。传统基于物理的对接方法在面对核酸靶点时，精度和计算效率都相当有限；而新兴的深度学习方法，则从根本上受制于一个瓶颈——经实验解析的核酸-小分子复合物结构实在太少。深度学习需要大量高质量的训练样本，可核酸-小分子共晶结构的数量远不及蛋白质-配体体系，数据稀缺由此成为横亘在核酸对接面前的核心障碍。要想让深度学习真正在核酸靶点上发挥威力，就必须先解决“无米下锅”的困境。

▲ 图1：Fig. 1 Overview of the NucleoDock framework. NucleoDock combines large-scale cro

NucleoDock 用哪三种策略破解数据稀缺与精度瓶颈？

NucleoDock 据作者所知，是最早专门为核酸-小分子对接设计的深度学习框架之一。它通过三条相互衔接的策略来正面应对上述挑战。第一条是物理引导的大规模预训练：研究团队先在数百万个由对接生成的合成复合物上进行预训练，再在经过精心整理的实验共晶结构上做微调。用海量合成数据先补上数据稀缺的短板，让模型充分见识各种可能的结合几何；再用少量高质量的真实结构加以校准，把模型拉回到实验事实上来。这种“先合成、后真实”的两段式训练，正是它敢于挑战传统物理方法的底气所在。

第二条策略是双分辨率、序列与结构双重感知的表示。该框架把核苷酸层面的描述符——包括一级序列嵌入和二级结构拓扑——与原子级的三维特征融合在一起，使模型既能把握生物学语境，又能捕捉几何细节。换言之，它同时“读懂”核酸是什么序列、折叠成什么二级结构，以及在三维空间中每个原子处于何处。这种跨分辨率的融合，让模型不至于顾此失彼：既不会因为只看序列而丢掉空间形状，也不会因为只看原子坐标而忽略了核酸特有的碱基配对与拓扑规律。

第三条策略则是基于混合密度网络（MDN）的几何打分头。它对相互作用距离参数化出一个条件概率分布，从而支持以概率方式评估和排序候选位姿。相比只给出一个单一的分数，这种概率化的打分方式让位姿评价更具区分度，也更契合对接问题本身固有的不确定性——同一个配体在结合口袋中可能有多种合理的摆放，用概率分布来刻画，正好把这种模糊性纳入了模型的表达之中。三条策略叠加，共同支撑起NucleoDock在精度与速度上的双重表现。

▲ 图2：Fig. 2 Model Architecture of NucleoDock. a) Multimodal feature extraction. The r

在125个复合物的外部基准上表现如何？

检验一套对接方法，最有说服力的是外部基准上的硬指标。在一个由125个核酸-配体复合物组成的外部基准上，NucleoDock 取得了56%的Top-1位姿预测成功率（以RMSD小于2.0 Å为判定标准），远远超过rDock的29%——几乎是后者的两倍。与此同时，它生成100个候选位姿只需大约5秒，在精度大幅领先的同时并没有牺牲速度。除了位姿预测，该框架在ROBIN基准上的虚拟筛选评估中也展现出更好的早期富集能力，这说明它不只是把配体摆对位置，还能在海量化合物中优先挑出真正有希望的分子。

下表汇总了NucleoDock在关键评估维度上的真实数据，涵盖位姿预测、基线对比、采样速度、预训练规模与虚拟筛选等方面，便于快速把握这套框架的整体实力。

▲ 图3：

虚拟筛选与提速对药物发现意味着什么？

把这些指标放回药物发现的真实流程里，它们的意义就变得具体而实在。更高的位姿预测成功率，意味着计算给出的结合模式更可信，研究者可以据此更有把握地设计后续实验、推断作用机制；每个复合物约5秒生成上百个候选位姿的速度，则让面向大规模化合物库的虚拟筛选在时间成本上真正可行，而不再是奢望；而在ROBIN基准上更好的早期富集，直接关系到能否在筛选的早期阶段，就把真正有希望的化合物排到前列，从而把宝贵的实验资源集中投向最值得验证的分子。

从更宏观的视角看，NucleoDock的出现，是在长期由经典物理方法主导的核酸对接格局中，引入了以深度学习为核心的新范式。它用物理引导的大规模预训练回应数据稀缺，用序列与结构双重感知的表示兼顾生物学语境与几何细节，又用混合密度网络的概率打分刻画对接固有的不确定性，从而在精度和效率上同时取得突破。该研究认为，NucleoDock代表了朝着弥合蛋白质导向与核酸导向计算药物发现之间方法学鸿沟迈出的重要一步，为核酸这一日益重要、却长期缺乏可靠计算工具的靶点空间，提供了一个更值得信赖的入口。

arXiv 链接：https://arxiv.org/abs/2606.05198
论文标题：An accurate nucleic acid-small molecule docking framework via geometric deep learning with large-scale pretraining
作者：Shi Li, Xujun Zhang, Mingquan Liu, Hui Zhang, Shuoying Jia, Yu Kang, Tingjun Hou, Peichen Pan
机构：Zhejiang University；University of Macau；Shanghai Innovation Institute